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| Entretien avec Daniel Cohen
(N. Givernaud, J.-F. Picard, 21 janvier 2002) |
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Pourquoi
le Centre d'étude du polymorphisme humain (CEPH) s'est-il
intéressé à la cartographie du génome ?
Tout a
commencé en 1981 avec le legs de Mme Hélène Anavi
(10 MF) au CEPH, lorsque Jean Dausset m'a
dit : "On a de l'argent, il faudrait faire quelque chose de grand,
allez-y, trouvez- moi un projet". Comme je travaillais sur la
génétique du système HLA, je me suis dit que
plutôt que de regarder le polymorphisme d'un seul gène, on
devait faire l'inventaire du polymorphisme du génome humain. Cela
signifie que nous nous sommes lancés dans cette entreprise parce
qu'on imagine un projet de recherche en fonction des moyens dont on
dispose : si vous avez un budget de 500 KF, vous aurez des idées
à 500 KF, en revanche si vous avez un budget de 50 millions de francs, vous allez
avoir des idées à 50 millions. Et comme ce sont les moyens
financiers qui ont déclenché le programme génome,
on comprend aussi pourquoi celui-ci n'a pu surgir dans la recherche
publique.
Le
polymorphisme du génome humain
L'idée
du polymorphisme d'un gène n'est certes pas originale en soi.
Elle date en fait des débuts du vingtième siècle,
c'est la base de la génétique : il existe des variations
d'écriture : comment puis-je les corréler à une
maladie ou à un trait quelconque par exemple ? Notre idée
au CEPH était donc de cartographier l'ensemble du génome
de l'homme en utilisant l'analyse des liaisons, un concept d'origine
américaine (Ray White et David Botstein, 1980). On compare
à l'intérieur des familles les malades et les non-malades
et on regarde comment cela ségrége. En 1984, la
technologie du 'linkage' étant insuffisante, par le biais
de Jacques Attali, nous nous sommes donc associé à
l'entreprise Bertin pour développer les techniques
d'automatisation en biologie. Ce sont les robots qui nous permettraient
d'accéder à l'ensemble d'un génome. Le CEPH a ainsi
collaboré dans le programme européen Eurêka avec
Amersham, l'ICRF (anglais) et Bertin. Grâce à ce dernier,
on a pu disposer d'une technologie que nos compétiteurs
américains n'avaient même pas encore envisagée.
Nous, on avait compris qu'il fallait concentrer des moyens en un seul
endroit, ce qui permettrait d'aller plus vite que dans le cadre d'une
coopération internationale, voire d'un conglomérat de
laboratoires académiques.
Et
c'est alors que vous lancez le Généthon ?
À
l'automne 1988, je suis allé voir Bernard
Barataud à l'Agence française contre les myopathies
(AFM) : "Regarde ce que l'on a fait avec Bertin, l'idée est
jouable pour une somme relativement modérée (je crois
que c'était de l'ordre de quelques centaines de millions de
francs, 200 peut-être). On pourrait faire la carte
génétique de façon globale avec cinq mille
marqueurs bien répartis le long du génome, ainsi qu'une
première ébauche de la carte physique. Cela permettrait
d'accélérer la découverte des gènes des
maladies rares" . Notre discussion a dû durer dix
minutes et il m'a donné son accord. Le problème de Bernard
Barataud, c'était les 4 000 maladies orphelines que l'AFM avait
sur les bras. S'il travaillait sur celles-ci en les prenant une par une,
il ne voyait pas comment obtenir rapidement des résultats. Quand
je lui ai proposé d'élaborer un outil d'analyse global, il
en a tout de suit compris l'intérêt et il a fait passer
l'idée dans son conseil d'administration. J'ai donc
préparé un projet assez sommaire comprenant la carte
physique et la carte génétique que Bernard a
présenté au comité scientifique de l'AFM. Je lui
avais dit qu'il fallait associer d'autres scientifiques car je ne
pouvais pas tout faire tout seul. Pour la carte génétique, Jean Weissenbach était parfait. Il
venait de passer une année sabbatique au CEPH pour mettre au
point les méthodes adéquates. Moi, je prenais la carte
physique. Enfin, il y avait un troisième concept qui est venu un
peu plus tard, celui de faire un catalogue des `EST' (expressed
sequence tags ). Comme je connaissais Charles
Auffray et qu'il avait déjà commencé à
penser au problème, j'ai alors imaginé un tripode
`cartographie génétique', `cartographie physique' et `EST'
tout en sachant que pour cette dernière opération, on
n'aurait jamais assez d'argent pour en faire la totalité, ni
même des millions de séquences, mais seulement une partie
significative (malheureusement Auffray a eu par la suite un
problème de contamination par de l'ADN non humain). On avait le
budget, restait à construire le Généthon. L'AFM
avait des locaux vides à Evry, nous avons négocié
de l'équipement avec Bertin qui a livré à une
vitesse record et nous avons recruté du personnel. En quatre mois
tout était installé et les trois programmes ont
démarré aussitot.
Quel
a été l'impact dans la communauté scientifique ?
Nos
résultats étaient impressionnants : c'étaient les
premières cartes globales, primaires, du génome. Elles ont
provoqué une onde de choc extraordinaire dans la
communauté scientifique, non seulement en France, mais aussi
à l'étranger. Ainsi, la carte génétique de Jean Weissenbach a contribué pour 90 % à la cartographie
du génome humain, quoiqu'en disent les Américains, il est
bon de le rappeler. Quand je leur ai présenté la carte
physique, ces derniers ne s'attendaient pas à ce que cela puisse
venir de chez nous, ils découvraient qu'on avait
créé des structures ultramodernes, très hi-tech
selon leurs standards à eux. Je me souviens d'un jour à
Cold Spring Harbor (Symposia on quantitative biology, 1991)
où j'ai montré la première cassette vidéo du
Généthon. On y voyait fonctionner tous les robots... Vingt
machines qui faisaient le travail de 400 personnes! Le technicien qui
passait les codes barres sur les tubes à essai et le robot qui
répondait. C'était du cinéma bien sûr, mais
quel impact ! En regardant cette vidéo, Jim Watson est devenu
tout pâle. Plus tard, Craig Venter m'a raconté que tout de
suite après sa présentation, ils ont eu une petite
réunion : "il ne faut pas les laisser faire !" Watson
surenchérissait : "Il faut les arrêter, mais comment?" . Le paradoxe de l'histoire est que s'il n'y avait pas eu cette
grande annonce américaine du Human Genome Project, je
n'aurais peut-être rien fait. J'ajoute que les Américains
ont le sens du marketing scientifique. Pour lancer le HGP, on prend Jim
Watson, un Nobel qui a un charisme extraordinaire. Donc tout programme
de recherche en génomique devait naître là-bas.
Mais, moi, je ne marche bien que dans le contexte 'David contre
Goliath'. On est plus petit, mais on est plus intelligent, donc on va
leur montrer de quoi il retourne. Évidemment, quand on a eu fini
les ébauches des cartes, les Américains ont réagi
en disant que «...Les marqueurs de Weissenbach n'étaient
pas dans le bon ordre » ou que mes «YACs
étaient recombinés », etc. Ils n'en loupaient
pas une. La revue Science a même reçu un papier
d'Eric Lander démontrant que ma carte était fausse, que
mathématiquement elle ne couvrait pas 90 %, mais seulement 10 %
du génome (il a fallu que je sollicite une contre expertise qui
m'a donné raison). Certes, elle n'était pas parfaite.
J'avais développé la technique des megaYacs, avec
tous les aléas d'essuyer les platres d'une nouvelle
technologique, mais c'était la première carte physique du
génome humain. Récemment, je viens de recevoir un bouquin
américain sur l'histoire du génome. On y lit : "Weissenbach
et Cohen ont fait des petites ébauches, puis cela a
été repris par tout le monde après et
amélioré..." Point final. Trois lignes. C'est
classique, c'est leur force. Ils dominent la communication scientifique
Quelles
furent vos relations avec la recherche publique ?
Comme
le programme était d'initiative privée, des jalousies ont
fait que l'effort génomique français n'est devenu visible
qu'à partir du moment où le secteur public a
commencé à investir dans Génopole. Lorsque nous
avons obtenu nos premiers résultats au début des
années 1990, nous sommes allés voir les directeurs des
établissements publics. Les réactions ont
été particulièrement vives, que ce soit avec
l'Inserm ou le CNRS. L'Inserm n'a jamais voulu mettre un centime dans le
CEPH, j'ai personnellement fait plusieurs demandes d'unité,
toutes ont été refusées. Les
conversations avec Philippe Lazar étaient orageuses : "ce
que vous faites ce n'est pas de la science, c'est du privé. Vous
voulez nous imposez vos programmes et moi je vais être
obligé de créer des postes, or je n'en ai pas". Mais
il avait aussi des arguments scientifiques puisqu'il ajoutait : "...D'ailleurs
mon conseil scientifique me dit que le génome n'est pas
intéressant ". Effectivement, dans son rapport de
l'année 1992-93, un moment pourtant crucial dans l'histoire de la
génomique, on peut lire que le génome humain n'a aucun
intérêt! En réalité, Philippe Lazar
était mal conseillé, la politique de l'Inserm
c'était : "laissons faire les Américains, puisque de
toute façon la séquence sera publiée. On viendra
après et on fera mieux", ce qui n'est pas complètement
idiot, mais le problème est qu'on reste ainsi le numéro
deux, sans parler du retard que l'on prend dans le développement
des nouvelles technologies.
Finalement,
via le Généthon, tout cela a abouti au Génopole
Logiquement,
Bernard Barataud voulait orienter l'AFM vers la thérapie
génique. Moi, je voulais continuer à faire de la
génomique au CEPH. Nous sommes alors allés voir le président
Mitterrand pour lui dire que le CEPH n'avait plus d'argent et que
Généthon n'avait été construit que pour une
période limitée. Bref, comme cela ne marchait pas avec
l'Inserm et le CNRS, Mitterrand et Curien ont finalement
décidé de créer une ligne budgétaire directe
pour alimenter le Généthon. Avec Barataud, on se disait :
"C'est quand même idiot ! On ne peut pas abandonner
toute une structure qui marche bien... Regarde l'exemple de
l'université Stanford. Il y a un très bon enseignement,
des sociétés privées, des universités de
recherche... Des passerelles entre les deux secteurs... " On
s'est alors mis à gamberger sur le projet d'une sorte de Stanford
français. Je suis donc allé voir Chirac - alors Premier
ministre - pour créer un Génopôle. Je me rappelle
avoir rédigé un projet, puis... plus rien. Je suis donc
retourné au CEPH, je me disais que cela allait encore
traîner, que cela ne se ferait jamais, comme d'habitude. Et puis,
un jour, on m'apprend : "Ca y est l'affaire avance, Pierre
Tambourin va être nommé au Génopôle". Ça m'a rassuré,
Tambourin est quelqu'un qui connaît l'Inserm et le CNRS, et il est
compétent. Mais qu'est-ce qui s'est passé entre le
moment où j'ai rencontré Chirac et la nomination de
Tambourin ? Je l'ignore.
Entre
temps vous étiez passé dans le privé, c'est
l'affaire 'Millenium'...
Une
fois nos cartes réalisées, mon but était
d'étudier l'ensemble des polymorphismes pour trouver les causes
des maladies et donc pouvoir les traiter. J'avais fait du travail sur
les maladies rares, mais en ce qui concerne les maladies communes la
situation était plus complexe. Je savais qu'il allait falloir de
gros moyens. Je me suis donc dit que j'allais lever des fonds
grâce à la réputation du CEPH, puisque je savais que
je ne trouverais pas l'argent dans le secteur public. Il fallait donc se
tourner vers le privé. Pour bien cerner le problème, il
faut rappeler que du fait des circonstances, j'étais alors
invité par des investisseurs à participer avec trois
autres scientifiques à la fondation de la société
`Millenium Pharmaceuticals Inc.' : "...On vient de créer une
'start up', on a un million de dollars. Vous réfléchissez
et vous nous dites ce qu'il faut faire. Millenium a été
créé sans objectif défini à l'avance, sinon
travailler sur le génome. On réunit les meilleurs
génomiciens, Eric Lander, Daniel Cohen, ... et ce sera à
eux de jouer...". J'ai accepté. Mon idée était
de faire un deal CEPH-Millenium pour terminer l'inventaire du
polymorphisme humain. Mais les gens de Millenium m'ont répondu
que ce ne représentait pas d'intérêt industriel, ce
qui est d'ailleurs exact. Et puis ça a été le
fameux scandale où l'on m'a accusé de vendre l'ADN
français aux Américains. C'est du moins ce que Paul
Rabinow a écrit dans son livre (French DNA Trouble in
Purgatory. The University of Chicago Press, 1999) par ailleurs
truffé d'erreurs. En fait, il s'est passé que Philippe
Froguel, l'un des chercheurs du CEPH, a pensé que si je
réussissais à faire financer le Centre par `Millenium', il
perdrait le pouvoir. Bref, ça a été la rupture.
...Puis
à Genset
Je me
suis alors dit, raisonnons français. Les nouvelles technologies,
on peut les implanter dans l'industrie française. Ca
m'évitera quantité d'emmerdements et ça compensera
mon peu de goût pour aller travailler aux Etats-Unis. Le
problème était de cataloguer tous les points de
polymorphisme humain, ce que le CEPH était loin d'avoir fait. Je
suis donc allé voir mon ami Marc Vasseur, à Genset, et je
lui ai dit qu'il fallait continuer l'analyse pour investiguer l'origine
de toutes les maladies génétiques. Il m'a répondu
`banco'. Là aussi, j'ai essayé de passer un deal entre le
CEPH et Genset, une société mixte par exemple, mais
ça n'a pas marché non plus. Il y a eu des oppositions au
conseil d'administration du CEPH devenu, entre temps, une fondation
c'est-à-dire un organisme attaché aux pouvoirs publics. Jean Dausset lui-même était
méfiant vis-à-vis du secteur privé, il craignait
d'être lié. Moi, mon rêve était d'être
entre les deux, de faire de la recherche académique au CEPH et de
la recherche privée à Genset. J'avais 45 ans, à
l'époque, je n'allais pas rester dans un secteur où je
n'aurais qu'un budget annuel de 1 ou 2 MF. J'ai donc quitté le
CEPH pour aller à Genset avec mon équipe. Je sais bien que
Dausset m'en a voulu. Je le regrette d'autant plus qu'il est
resté mon maître. C'est un grand bonhomme, très
ouvert, qui tient beaucoup de Pierre Mendès France et de Robert
Debré. Mais je suis donc entré à Genset, une
société qui n'était pas encore sur le
marché. Quatre mois après, on passait deux accords
industriels et on a fait une entrée en bourse (100 millions de
dollars). Parmi les grands projets initiés en 1997, il y avait
l'inventaire de tous les polymorphismes. Mais sait que le
séquençage du génome humain a été
pris en main par l'industrie, par exemple `Celera' la firme
créée par Graig Venter.
N'y
a t-il pas des difficultés à se lier à la
recherche privée ?
Effectivement,
le problème quand vous êtes dans le privé, c'est
que vous êtes obligé de faire ce que vous dites. Le
marché est myope, si on annonce que l'on va faire quelque chose,
il faut réussir. C'est une logique qui n'est pas très
facile à gérer et je me suis retrouvé dans une
position compliquée vis-à-vis des actionnaires de Genset.
J'ai donc fait comme si je disposais déjà de certaines
séquences et j'ai cherché comment les utiliser pour
trouver les causes de certaines maladies. J'en ai pris deux, la
schizophrénie et la maladie psycho maniaco-dépressive, les
plus difficiles. Des maladies sur lesquelles on ne sait
génétiquement rien et où il n'y a pas de
modèles animaux... Pourquoi le cerveau ? Parce que je pense que
c'est la partie de la médecine la plus attrayante et pour les
hommes et pour le marché. Évidemment, je reconnais que si
on ne développe que des technologies destinées à
soigner les maladies solvables, il y a un problème et il me
préoccupe. Mais l'expérience prouve qu'on ne peut pas
l'obtenir du secteur public. J'en parle en connaissances de cause
puisque j'ai essayé. Quand vous faite une demande de moyens
à un établissement public, il va soumettre votre dossier
à dix experts qui vont `moyenner' votre projet. À
l'inverse, quand vous proposerez un investissement à un
entrepreneur du privé, si vous ne montrez pas que vous voulez
gagner de l'argent, il ne s'intéressera pas à vous car il
va craindre pour son retour sur investissement. Cela veut dire que je
n'aime pas l'argent pour l'argent (je n'ai d'ailleurs pas le temps de
dépenser celui que je gagne), mais que pour réaliser des
projets scientifiques, il ne faut pas hésiter à devenir des 'money
makers' comme l'ont très bien compris certains
collègues, Etienne Baulieu ou Pierre Chambon par exemple.
Faut
il parler de tout génétique ou de tout protéique ?
Ce que
j'ai mis au point à Genset, c'est une méthode pour
identifier la lésion moléculaire protéique et,
aujourd'hui après plus de trois ans de travail, on sait quelle
stratégie utiliser pour identifier tous les gènes
impliqués dans les maladies du cerveau. L'idée du tout
génétique est absurde pour une raison très simple :
il est faux de dire que n'importe quelle différence peut
être expliquée par une différence d'écriture
des gènes comme le montre notamment l'étude des jumeaux.
Avec des jumeaux vrais, si l'un a une maladie, l'autre a une très
grande chance de l'avoir aussi, mais pas cent pour cent! Donc une
maladie ne peut pas être que génétique ainsi
que je le rappellais dans mon bouquin (Les gènes de l'espoir.
A la découverte du génome humain, Robert Laffont, 1993).
Par contre, les anomalies dans le produit des gènes que sont les
protéines sont à l'origine des maladies. Et pour
accéder aux protéines, on peut passer par le
génome. Donc, si on ne peut pas dire que tout est dans les
gènes, on peut dire tout est dans les protéines. C'est
à cela que nous pensions Jim Watson et moi aux débuts de
nos programmes de génomique humaine. Les choses ne sont
peut-être pas aussi simples, mais disposer du catalogue des
gènes, cela va vous donner une idée de celui des
protéines.
Un
Nobel pour le génome humain?
Pour
avoir vécu avec Dausset avant qu'il ne reçoive le sien et
avoir vu les démarches et les délais (il a fait sa
découverte en 1955 et il a eu le prix en 1980), je me dis que...
Mais de vous à moi, un Nobel pour le séquençage du
génome humain ne me paraîtrait pas très
justifié contrairement à ce que pensent Graig Venter,
Larry Collins et quelques autres. Il n'y a pas de vraie percée
technologique voire scientifique dans cette histoire. La PCR, elle,
c'est autre chose, c'est une invention, de même des travaux qui
déboucheraient sur des médicaments nouveaux contre la
schizophrénie... Mais c'est vrai que les Américains
écrivent l'histoire du HGP pour dire que la récompense
leur revient. Bon, le comité Nobel reconnaît quand
même notre antériorité, celle du CEPH, mais il ne
m'étonnerait pas qu'un jour s'il y a un Nobel, même
collectif, pour le séquençage du génome humain, on
n'y compte aucun français.