Fischerbio

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Alain Fischer est né le 11 septembre 1949 à Paris. Il a mené ses études secondaires aux lycées Voltaire et Buffon à Paris et ses études universitaires dans l’unité de formation et de recherche de médecine Necker à l’université Paris V - René Descartes et dans l’unité de formation et de recherche de biochimie à l’université de Paris VII - Pierre et Marie Curie.

Docteur en médecine et en sciences (1979). Interne des hôpitaux de Paris (1975-1979), il se spécialise en pédiatrie, notamment dans le service de Claude Griscelli. Chercheur post-doctoral en immunologie dans le laboratoire de Marc Feldmann et Peter Beverley, University College, Londres (1979-1981). Chef de clinique assistant dans le service du Pr Griscelli (1981-1984), praticien hospitalier et professeur des universités (1988). Directeur de l’unité de recherche Inserm 132 « Immunopathologie et rhumatologie infantile » (1992-1995), puis de l’unité Inserm 429 « Développement normal et pathologique du système immunitaire » à l’hôpital Necker-Enfants malades (1996-2006). Chef du service d’immunologie et d’hématologie pédiatrique de l’hôpital Necker-Enfants malades depuis 1996. Directeur du groupement d’intérêt scientifique (GIS) - Institut des maladies rares (2002-2005). Professeur de pédiatrie de la chaire génétique du système immunitaire à l’Institut universitaire de France depuis 2006. Directeur de l’unité Inserm 768 « Développement normal et pathologique du système immunitaire » depuis 2007.

Instances scientifiques et d’administration de la recherche
Membre de la commission scientifique spécialisée (CSS) de l’Inserm « Système immunitaire : physiologie, physiopathologie, pharmacologie, recherche clinique » (1983-1986), président de la CSS « Immunité et inflammation : mécanismes cellulaires et moléculaires normaux et pathologiques, physiopathologie des maladies du système immunitaire et de l'inflammation, recherche clinique et thérapeutique, innovation technologique » (1995-1998), membre de la CSS « Immunologie, inflammation, onco-hématologie » (2003-2006). Membre du comité scientifique de l’Association française contre les myopathies (AFM) pour les programmes de thérapie génique depuis (1998-2002), Conseiller pour la recherche médicale au ministère chargé de la Recherche (1999-2001). Président du comité scientifique de la Fondation pour la recherche médicale (2000-2002). Vice-président du conseil d’administration de l’Institut Pasteur.

Sociétés savantes - Académies
Membre de l’Académie des sciences – Institut de France depuis 2002, section de biologie humaine et sciences médicales, membre de l’European Molecular Biology Organisatio (EMBO) depuis 2002. Membre de l'Académie de médecine, 2011.

Prix - Distinctions
Prix Halpern (1984), prix Behring-Metchnikoff (1992), prix du Comité du rayonnement français (1994), Jung Preis Fur Medizin (1998), prix Pierre Royer (2000), prix de la Fondation NRJ de l’Institut de France (2000), prix Louis Jeantet, Genève (2001), prix Novartis d’immunologie clinique (2001), prix A. Philipson, Stockholm (2003), prix Descartes de la Communauté Européenne (2005).
Grand prix Inserm de la recherche médicale (2008)
Chevalier de l’Ordre national du mérite.

Travaux scientifiques
Les travaux d'Alain Fischer ont permis une meilleure compréhension du développement et des fonctions du système immunitaire et la caractérisation des bases moléculaires et de la physiopathologie de plusieurs maladies héréditaires du système immunitaire, ainsi que la mise au point de plusieurs modalités thérapeutiques de ces maladies.
Alain Fischer a centré son activité sur l'analyse moléculaire de certains aspects de la différenciation et de la fonction des lymphocytes T et B. Grâce à des modèles pathologiques humains et à des modèles murins, il a participé à l'analyse du rôle des cytokines dans le développement des lymphocytes T et NK.
Avec ses collaborateurs, il a mis en évidence des anomalies génétiques responsables de défauts, soit de la génération des récepteurs des lymphocytes T et B pour l'antigène, soit des processus de diversification secondaire des immunoglobulines, ces événements ayant en commun des réarrangements somatiques de ces gènes. Il a également identifié la protéine Artémis et mis en évidence son rôle essentiel dans la voie de réparation par recombinaison non homologue des cassures d'ADN double brin, nécessaire à la génération de la diversité des récepteurs T et B pour l'antigène. Il a démontré qu'une protéine éditrice d'ARN (ou d'ADN) « AID » est indispensable pour la génération de la commutation isotypique des immunoglobulines et de mutations somatiques des parties « variables » des gènes des immunoglobulines. Par ailleurs, il a été montré qu'un défaut de ligand membranaire des lymphocytes T auxiliaires (CD40L) pour un récepteur des lymphocytes B (CD40) empêche l'induction de la commutation isotypique des immunoglobulines.
Le groupe d’Alain Fischer a mis également en évidence les rôles respectifs de l'apoptose lymphocytaire liée au récepteur Fas et de la cytotoxicité dépendante de la perforine dans le contrôle de l'auto-immunité et la terminaison d'une réponse immune T.
En recherche thérapeutique, Alain Fischer et ses collaborateurs ont développé des méthodes de prévention du rejet d'allogreffe de moelle osseuse partiellement incompatible pour le système majeur d'histocompatibilité et démontré que cette allogreffe est un traitement curatif d'un grand nombre de pathologies héréditaires du système immunitaire.
Ils ont également démontré le rôle de l'« axe » interleukine 12/interféron dans l'immunité anti-mycobactéries chez l'homme, par la mise en évidence de défauts génétiques de cet axe chez des patients anormalement susceptibles aux infections par les mycobactéries.
Ils ont ainsi caractérisé plusieurs anomalies génétiques du système immunitaire. Après avoir déterminé le rôle de la sous-unité gamma c du récepteur de cytokines, déficiente dans le déficit immunitaire combiné sévère lié à l'X (DICS-X) dans le développement des lymphocytes T et NK, ils ont analysé des variants de celui-ci et montré que le DICS constituait le modèle « idéal » pour une thérapie génique liée à l'avantage sélectif induit par l'expression de gamma c par les précurseurs lymphoïdes.
Ces travaux ont permis la mise au point d'une thérapie génique du DICS-X par infection ex vivo des précurseurs hématopoïétiques CD34(+) à l'aide d'un vecteur rétroviral défectif contenant le cDNA de gamma c. L’efficacité de cette thérapie a été démontrée in vivo, d’abord chez la souris c(-), puis chez les malades, dont la déficience immunitaire grave a été corrigée.

Inserm actualités n° 125, mai 1994
Unité de recherche Inserm 132 'Développement normal et pathologique du système immunitaire', dir. Alain Fischer

Par son histoire et sa localisation au sein de l'hôpital des Enfants malades, en étroite liaison avec une unité clinique d'immunologie pédiatrique, notre unité de recherche a pour objectif premier l'analyse des déficits immunitaires primitifs.
Ce domaine a connu une explosion des connaissances ces trois dernières années, en raison des progrès dans l'appréhension du système immunitaire et du développement des outils de la génétique moléculaire. Ainsi, parmi la soixantaine de déficits immunitaires décrits, pour 15 d'entre eux, le gène responsable a été identifié (dont huit d'entre eux ces deux dernières années). Nous avons notre place dans cette évolution, puisque nous avons montré, en même temps que d'autres, que le déficit de la commutation isotypique des immunoglobulines lié à l'X (syndrome hyper IgM) est dû à des altérations du gène codant pour le ligand de CD 40 exprimé par les lymphocytes T activés. Nous avons également mis en évidence un déficit immunitaire T, lié à des mutations du gène codant pour la sous-unité CD3e du complexe récepteur T/CD3.
L'identification de nouveaux gènes responsables de déficits immunitaires, objectif du travail des deux équipes de l’unité "bases moléculaires du développement des lymphocytes T et de ses anomalies" et "interactions lymphocytaires (adhésion, transmission des signaux d'activation)" se poursuit selon trois méthodes : localisation génique (maladie de Chediak-Higashi ... ) et éventuellement clonage positionnel ; recherche de gènes candidats ; clonage par complémentation (déficit immunitaire combiné sévère, avec anomalie probable du système recombinase, anomalie du flux calcique).
Pour les déficits immunitaires dont le gène est maintenant identifié comme le déficit immunitaire combiné sévère lié à l’X, dû à une anomalie du gène de l'IL2Ry, les travaux se poursuivent selon trois directions : établissement de corrélation génotypes/phénotypes - travaux menés en collaboration au sein d'un réseau européen (action concertée Biomed) sur les déficits immunitaires dont nous sommes coordinateurs ; compréhension du rôle du produit du gène par l'établissement de modèle murin par transgenèse et recombinaison homologue ; recherche thérapeutique essentiellement (développement de la thérapie génique). Ces résultats concourent également à une amélioration du conseil génétique.
Le réarrangement des éléments géniques des récepteurs T pour l'antigène constitue l'événement clef de la différenciation lymphocytaire T. La complexité de ce phénomène est analysée à travers l'étude physiologique de la régulation de l'accessibilité de ces locus, la recherche d'anomalies du système recombinase au cours des déficits immunitaires et l'analyse du répertoire d'expression des récepteurs T pour l'antigène dans différentes formes de déficits immunitaires.
Nous avons souhaité regrouper au sein d'une même équipe de recherche les approches biochimiques et d'immunologie cellulaire de l'étude des déficits immunitaires et les travaux plus fondamentaux qui concernent la régulation de l'adhésion et de l'activation des lymphocytes T. Dans ce domaine, les résultats acquis ces dernières années concernent la mise en évidence d'un mécanisme inducteur du détachement des lymphocytes T, après contact cellulaire avec les cellules B ou les cellules de Langerhans, qui est sous la dépendance de l'interaction CD4/molécules HLA de classe Il et de la tyrosine kinase Ick associée à CD4. L'analyse des signaux intracellulaires transmis par Ick, après fixation de ligands de la molécule CD4, dont la protéine d'enveloppe de VIH, est l'objectif de ce travail.

Les travaux de recherche de l’équipe "Immunologie de la muqueuse intestinale" portent sur trois thèmes. Le premier est le développement extra-thymique des lymphocytes T au niveau de la muqueuse intestinale ; la mise en évidence de ce phénomène conduit aujourd'hui à en analyser les mécanismes, en utilisant plus particulièrement des modèles de souris transgéniques déficientes en tel ou tel récepteur des lymphocytes T. Ces dernières permettent de chercher à identifier les fonctions et le répertoire d'antigènes reconnus par cette population de lymphocytes intra-épithéliaux.
L'intégrine aEbb est spécifiquement exprimée par les lymphocytes associés aux muqueuses. Sa description structurale, son rôle fonctionnel (des anticorps exercent un effet agoniste), son ligand, les protéines associées intracellulaires, sont autant d'objets d'études dans des modèles humains et murins. Les connaissances acquises sur les lymphocytes T de l'intestin devraient se traduire par une meilleure compréhension des mécanismes immunopathologiques de maladies de l'intestin comme les atrophies villositaires graves et rebelles du nourrisson, la maladie cœliaque, ainsi que des rejets de greffe d'intestin. Les collaborations fructueuses établie avec les groupes cliniques de gastroentérologie de l'hôpital Necker créent l'environnement adéquat à la réalisation de cette recherche.

L’équipe « thérapeutiques expérimentales : greffe de moelle osseuse et thérapie génique » travaille dans les axes de recherche suivants qui suivent.
Greffe de moelle osseuse. Nous avons validé l'intérêt de l'utilisation in vivo d'un anticorps monoclonal anti-LFA-1 comme moyen de prévention du rejet de greffe de moelle osseuse partiellement incompatible chez des enfants atteints de maladies héréditaires ou, plus récemment, de leucémies. Parallèlement, l’efficacité d'anticorps anti-LFA-1 a été observée dans un modèle murin de greffe de moelle osseuse, mais aussi de greffe de coeur. L'intérêt potentiel de ces observations en clinique nous amène à étudier le mécanisme d'induction de tolérance dans ces systèmes. Des résultats intéressants ont également été obtenus dans un modèle murin de déplétion sélective des lymphocytes T alloréactifs à l'aide d'une immunotoxine anti IL2Ra.
Modèle de lymphocytes B EBV induits chez la souris scid. Les patients immunodéprimés développent avec une fréquence non négligeable des syndromes lymphoprolifératifs B induits par le virus d'Epstein-Barr dont la mortalité est élevée. Nous avons montré que l'injection in vivo d'anticorps monoclonaux anti-B peut contrôler cette prolifération dans environ deux cas sur trois. Nous avons développé en parallèle un modèle in vivo de ces proliférations par implantation chez la souris scid, qui permet d'en étudier les caractéristiques (dépendance de la prolifération de cytokines). Il s'agit d'un outil pharmacologique essentiel à la mise au point de nouvelles stratégies thérapeutiques de ces syndromes.
Thérapie génique. Les limites de l'allogreffe de moelle osseuse comme traitement des déficits immunitaires nous ont incité à considérer cette approche. Malgré les difficultés actuelles du ciblage des cellules souches hématopoïétiques, nous privilégions le transfert dans ces cellules dans la mesure où son efficacité signifierait guérison.

Nous avons pu entreprendre cette année un essai clinique d'autogreffe de cellules médullaires modifiées chez deux patients atteints de déficit en adénosine désaminase. La réalisation d'essais cliniques nous a incité à mettre en place, un projet de laboratoire d'application humaine de thérapie génique. Ce laboratoire, qui devrait voir le jour fin 1994, sera situé à proximité immédiate de notre unité de recherche. il est conçu en commun avec le groupe de 0 Danos et JM Heard [Laboratoire « Retrovirus et transfert génétique » de l’Institut Pasteur, Paris], et sera intégré à notre institut fédératif de recherche. Il a pour but de rendre possible l'infection des cellules de patients ex vivo dans les conditions de sécurité requises pour les patients et l'environnement,
L'identification des gènes responsables du déficit en CD3e et surtout du déficit immunitaire combiné sévère lié à I'X (IL2Ry) (cf. supra) nous a conduit à démarrer un programme de thérapie génique impliquant : la création d’un modèle murin de déficit immunitaire en IL2Ry par transgenèse et recombinaison homologue, puis tentative de correction. D'autres projets viendront suivront très certainement, en fonction du progrès des connaissances des bases génétiques des déficits immunitaires.
Grâce à son association avec l'unité clinique d'immunologie, une activité de recherche fructueuse se poursuit sur la transmission maternofoetale de l'infection à VIH. L'analyse d'une cohorte d'enfants nés de mères infectées apporte des informations essentielles sur le taux de transmission et ses paramètres et les thérapeutiques préventives de la transmission virale.
Ainsi, l'activité de l'unité, très liée au département de pédiatrie de l'hôpital des Enfants malades, s'insère bien dans l'institut fédératif de recherche « Enfants malades » constitué autour des axes suivants : développement, génétique, immunologie.

Extrait de la notice Alain Fischer sur Wikipedia
A. Fischer est un médecin, professeur d'immunologie pédiatrique et chercheur en biologie français. Il obtient son diplôme de médecine en 1979, et travaille avec Claude Griscelli à l'Hôpital Necker-Enfants malades. Il devient professeur d'immunologie (PU-PH) à l'Université Paris Descartes et puis directeur de l'unité INSERM, « Développement normal et pathologique du système immunitaire », en 1991. Il est chef de l'unité « Immunologie et hématologie pédiatriques » (UIH) de l'hôpital Necker depuis 1996. Les travaux d'Alain Fischer portent depuis des années sur les déficits immunitaires acquis dès la naissance (comme des bébés-bulle) et les approches curatives par thérapies géniques. Avec Marina Cavazzana-Calvo, il obtient en 1999, les premiers succès cliniques au monde de thérapies géniques pour une dizaine d'enfants-bulles[2], dont deux malheureusement développeront après quelques mois des leucémies, l'un étant décédé. L'essai est arrêté en urgence en 2002. Des recherches montreront que ces leucémies sont dues à l'insertion aléatoire dans un proto-oncongène du gène médicament. L'essai est redémarré en 2004, selon un protocole modifié utilisant de meilleurs vecteurs retroviraux, puis sera à nouveau interrompu en 2005 suite à de nouvelles complications. Cependant, sur les 16 enfants traités à ce jour, 15 sont guéris de façon satisfaisante de leur déficit immunitaire aigu.

Sélection des principales publications
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- Altare F, Durandy A, Lammas D, Emile JF, Lamhamedi S, Le Deist F, Drysdale P, Jouanguy E, Doffinger R, Bernaudin F, Jeppsson O, Gollob JA, Meinl E, Segal AW, Fischer A, Kumararatne D, Casanova JL. Impairment of mycobacterial immunity in human interleukin-12 receptor deficiency. Science 280: 1432-5, 1998.
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- Hacein-Bey-Abina S, Von Kalle C, Schmidt M, McCormack MP, Wulffraat N, Leboulch P, Lim A, Osborne CS, Pawliuk R, Morillon E, Sorensen R, Forster A, Fraser P, Cohen JI, de Saint Basile G, Alexander I, Wintergerst U, Frebourg T, Aurias A, Stoppa-Lyonnet D, Romana S, Radford-Weiss I, Gross F, Valensi F, Delabesse E, Macintyre E, Sigaux F, Soulier J, Leiva LE, Wissler M, Prinz C, Rabbitts TH, Le Deist F, Fischer A, Cavazzana-Calvo M. LMO2-associated clonal T cell proliferation in two patients after gene therapy for SCID-X1. Science 302:415-9, 2003. Erratum in: Science 302: 568, 2003.
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- Buck D, Malivert L, de Chasseval R, Barraud A, Fondaneche MC, Sanal O, Plebani A, Stephan JL, Hufnagel M, le Deist F, Fischer A, Durandy A, de Villartay JP, Revy P. Cernunnos. A novel nonhomologous end-joining factor, is mutated in human immunodeficiency with microcephaly. Cell 124:287-99, 2006.
- Rigaud S, Fondaneche MC, Lambert N, Pasquier B, Mateo V, Soulas P, Galicier L, Le Deist F, Rieux-Laucat F, Revy P, Fischer A, de Saint Basile G, Latour S. XIAP deficiency in humans causes an X-linked lymphoproliferative syndrome. Nature 444:110-4, 2006.
- Neven B, Valayannopoulos, V, Quartier P, Blanche S, Prieur AM, Debré M, Rolland MO, Rabier D, Cuisset L, Cavazzana-Calvo, M, de Lonlay P, Fischer A. Successful treatment of Mevalonic Aciduria by allogenic Bone Marrow Transplantation. New Engl J Med 356 (26), 2700-703, 2007.