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Entretiens avec François Gros |
François Gros est né à paris le 24 avril 1925.
1942-1945 : Faculté de médecine de Toulouse puis de Paris.
1945 : stagiaire de recherche au CNRS.
1953 : Docteur es-sciences. Travaille dans le laboratoire de J. Monod
à l'Institut Pasteur.
1953-1955 : Boursier Rockefeller au laboratoire de Bactériologie
de l'Université de l'Illinois et au Rockefeller Institute.
1963 : Chef de service à l'Institut de Biologie
physico-chimique. Membre de la section de Biologie cellulaire du CNRS.
Membre du Comité de Biologie moléculaire de la DGRST.
1969 : Président de l'UER de Biochimie de Paris VII.
1971 : Président de la Commission de Biologie cellulaire du
CNRS. Membre du Conseil scientifique du CEA. Membre du Conseil de la
Fondation pour la recherche médicale française.
1972 : Professeur à l'Institut Pasteur. Chef du service de
Biochimie.
1973 : Professeur au Collège de France à la chaire de
Biochimie cellulaire.
1976-1981 : Directeur général de l'Institut Pasteur.
1979 : Elu à
l'Académie des Sciences.
1981-1985 : Conseiller auprès du Premier ministre sur les
questions de recherche et de technologie.
1982 : Directeur honoraire de l'Institut Pasteur.
1989 : Président du Conseil scientifique de l'Agence nationale de la recherche sida (voir à propos de l'affaire du sang contaminé, Le Monde 11 fév. 1994)
F. Gros a mis en évidence pour la première fois en 1961 les ARN,
dits "messagers" qui transportent l'information codée depuis les
gènes jusqu'au site de formation des protéines. Travaux en
collaboration avec F. Jacob et J. Monod. Poursuivant l'étude de la biosynthèse des
protéines, son laboratoire a été le premier
à mettre en évidence les facteurs protéiques qui
assurent le démarrage correct de la "lecture" des messagers par
les ribosomes et s'est intéressé pendant plusieurs
années aux étapes biochimiques de la traduction
génétique. A partir de 1966, il a mené l'étude de la cybernétique des
gènes au cours du développement en l'appréhendant
au niveau des modèles simplifiés puis à celui des
organismes supérieurs.
Voir aussi : Une vie de biologiste : François Gros, entretiens avec Edmond Lisle et Victor Scardigli (www.rayonnementducnrs.com/bulletin/b53/gros.pdf, 19 février 2009)
Entretien avec François Gros le 5 avril 2001 à l'Institut (S. Mouchet, J.-F. Picard)
Comment voyez vous la rencontre de la biologie
et de la médecine ?
Elle s'est d'abord produite aux Etats-Unis dans la période qui a
précédé la dernière guerre mondiale à
travers ce que les Anglo-saxons appellent la pathologie. Des gens comme
Mac-Carthy ou des chercheurs de l'Institut Rockefeller avaient une
double culture biologique et médicale. Mais ce rapprochement a
été tardif en France à cause de l'existence d'un
clivage profond entre les scientifiques et les médecins, à
l'exception toutefois du secteur de la biochimie médicale. Au
cours d'une période de transition, entre 1945 et 1955,
c'est-à-dire jusqu'à la découverte de la double
hélice, on voit intervenir la biochimie médicale avec les
Polonowski, Javilliers, Gabriel Bertrand (le doyen d'age), Michel
Macheboeuf (avec lequel j'ai travaillé) qui travaillaient sur
des enzymes et sur les oligo-éléments avec une double
préoccupation : assurer l'équilibre alimentaire humain et
la croissance équilibrée des végétaux. Nous
étions peu de temps après les découvertes sur les
vitamines. La biochimie a donc assuré une certaine transition
sans qu'il y ait pour autant d'intrication importante entre la
clinique, la médecine et la recherche fondamentale. C'est ainsi
que pendant plusieurs années, le service de biochimie de
l'institut Pasteur a eu pour principale activité de doser les
éléments minéraux organiques comme le phosphore,
l'azote ou le cholestérol. Les techniques de microdosages
étaient imprécises, mais elles restaient la
préoccupation essentielle. Reste que l'institut Pasteur, comme
son fondateur, d'ailleurs, ont toujours été un peu assis
entre deux chaises. Certes, il avait très bonne
réputation dans les facultés de médecine, mais les
gens qui y travaillaient n'étaient pas de 'vrais'
médecins. Symétriquement, un biologiste ne pouvait pas
s'exprimer dans une faculté de médecine ! Il y avait
là une dominante du monde médical à laquelle Robert Debré a contribué à mettre fin.
Au lendemain de la guerre, ce clivage entre médecins et
biologistes avait conduit le pasteurien André Lwoff à
prôner la démédicalisation de la recherche
médicale
André Lwoff avait très souvent des propos à
l'emporte-pièce et pas seulement à l'égard des
médecins. Il se considérait comme un véritable
biologiste et s'adressait avec condescendance aux biochimistes qu'il
appelait “ les chimistes ”. Lwoff avait été
élève d'Edouard Chatton ce qui l'avait amené
à s'intéresser de façon très originale aux
conditions et aux facteurs de croissance. Pour lui, un biologiste devait
utiliser un microscope pour observer la vie, cultiver des cellules,
s'intéresser à leur croissance et il pensait que les
chimistes isolaient des molécules sans se préoccuper de la
vie en tant que système intégré. Il reste que
l'Institut Pasteur a représenté une sorte de cocon
où se sont développées les prémices d'une
biologie moderne, mais aussi chez Boris Ephrussi
à l'Institut de biologie physico-chimique (IBPC) et au
laboratoire des êtres organisés aux Hautes études
(EPHE) avant que cela ne se fasse à l'université. Mais il
y avait des tensions au sein de cette petite communauté
scientifique. Par exemple entre Michel Macheboeuf et Claude Fromageot.
Macheboeuf, mon patron, était le prototype du médecin avec
une formation biochimique, un très bon biologiste, mais un savant
très moyen. Fromageot qui se considérait comme un
véritable biochimiste moderne a contribué à ouvrir
la faculté des sciences aux sciences de la vie. Mais, entre les
deux, le désaccord était si fort que les
élèves de l'un étaient chassés lorsqu'ils
voulaient entrer dans le laboratoire de l'autre. De même, les
relations entre Jacques Monod et Claude Fromageot étaient assez
mauvaises. Quand Monod travaillait sur l'adaptation (puis induction)
enzymatique, il avait adressé son manuscrit à Fromageot
qui le lui a retourné avec la remarque qu'il n'y avait là
que des hypothèses et pas de faits. Monod lui a répondu en
le remerciant de sa relecture et lui disant qu'il préparait un
autre mémoire ne comportant que des faits et aucune idée.
Bien entendu, cela n'a pas contribué à améliorer
leurs relations! En réalité les travaux de Fromageot et de
l'école de biochimie médicale reposaient sur une
démarche analytique pure de concepts anciens comme l'enzymologie
ou le métabolisme alors que ceux de Monod à Pasteur
impliquaient un raisonnement, une logique puissante, destinées
à comprendre les mécanismes pour intégrer des
fonctionnements cellulaires dans des réactions de
biosynthèse. Jusque-là, le métabolisme était
essentiellement étudié par la voie dégradative.
Ensuite l'apparition de la génétique bactérienne a
permis d'isoler les intermédiaires métaboliques et de
reconstituer les chaînes de biosynthèse des principaux
métabolismes cellulaires.
On ne parlait pas encore de biologie moléculaire
En 1959, j'ai co-enseigné avec Monod à la
Sorbonne où il n'y avait pas de chaire de biologie
moléculaire mais une chaire de biochimie. Nous enseignions dans
le cadre du certificat de botanique et les botanistes nous demandaient
de faire des cours moins difficiles parce que les étudiants se
plaignaient. Il y a donc eu, au début, un complexe des
biologistes traditionnels vis-à-vis de la biologie
moléculaire qui s'est transformé à la suite des
prix Nobel de 1965 en complexe de supériorité des
biologistes moléculaires par rapport à la biologie
générale. Donc, tout cela fonctionnait en îlots,
avec des endroits plus ou moins clos, le Collège de France,
l'IBPC où l'on sentait toujours l'empreinte de Jean Perrin, mais
qui représentait une création très originale qui a
quelque peu préfiguré une certaine biologie structurale,
une biologie moléculaire avec les travaux de Boris Ephrussi ou de
René Wurmser (j'y ai travaillé entre 1963 et 1968). J'ai
d'ailleurs failli commencer ma carrière chez Ephrussi. Mon
père travaillait dans la photographie en relief était en
relation avec P. P. Grassé qui n'était pas un contempteur
enthousiaste de la biologie moléculaire, mais c'est lui qui a
conseillé à mon père de m'y envoyer pour faire de
la recherche.
A l'Institut Pasteur
J'ai été reçu à Pasteur pour des raisons
circonstancielles. Je devais gagner ma vie et je suis donc
rentré, un peu comme l'avait fait François Jacob à
l'époque des antibiotiques, dans un petit laboratoire
pharmaceutique qui travaillait sur la purification de la
pénicilline, mais qui a périclité très vite.
Quand j'ai réalisé que cela n'allait pas très loin
je suis retourné voir mes maîtres à la Sorbonne, en
particulier Schaeffer dont j'avais admiré les cours. Je lui ai
expliqué que je voulais travailler sur les protéines et il
m'a dirigé vers Dikran Dervichian, un biophysicien de l'Institut
Pasteur, l'un des rares à dominer les techniques physiques de
l'époque. Celui-ci m'a demandé si j'avais des manies, j'ai
répondu que je ne le pensais pas en avoir ce à quoi il m'a
répondu qu'il ne pouvait pas me prendre dans son laboratoire car,
pour lui, tous les scientifiques étaient des maniaques. Ayant
été reçu ce même jour par plusieurs de ses
collègues pasteuriens, j'ai pu constater que les uns et les
autres tenaient des propos plus ou moins aimables sur leurs
collègues. Finalement j'ai été pris chez Michel
Macheboeuf qui régnait sur un très grand service et qui
disposait d'importants moyens.
La cristallisation de la ribonucléase
En réalité, je n'ai donc jamais travaillé sur les
protéines puisque j'ai commencé sur des réactions
enzymatiques microbiennes dans des modèles assez particuliers.
Certaines bactéries sont responsables de la gangrène
gazeuse, or très peu de temps après nous avons eu
accès aux antibiotiques et aux tout premiers échantillons
de pénicilline. J'ai alors commencé à
étudier le mode d'action de la pénicilline et d'agents
comme la streptomycine ou d'autres agents découverts par
René Dubos comme la 'tyrocydine'. Pour ma thèse, j'ai
cherché à trouver un test d'action des antibiotiques sur
telle ou telle étape métabolique. À
l'époque, isoler une enzyme était très difficile,
or j'ai réussi à purifier de la ribonucléase,
à la cristalliser, alors qu'à Pasteur personne ne
cristallisait de protéines. Je l'ai fait à partir
d'extraits que nous allions chercher en autobus aux abattoirs de
Vaugirard et comme cela j'ai obtenu de magnifiques cristaux dont
l'activité ribonucléasique était énorme.
Mais nous ignorions alors que le fait de manipuler n'importe quelle
enzyme provoquait une activité ribonucléasique intense,
qu'il fallait donc travailler en enceinte stérile pour
éviter qu'elle ne contamine tout. Il n'empêche que Jacques
Monod est venu voir ces cristaux qu'il a trouvés formidables.
Lui-même travaillait sur l'adaptation enzymatique à partir
de travaux inspirés de biométrie qu'il avait
développée chez son beau-frère par alliance, Georges Teissier, et il m'a proposé de
venir dans son laboratoire (1953).
De l'enzymologie à la régulation
génétique
Le chemin a été très curieux et très
tortueux. Nous étions livrés à nous-même, les
bibliothèques étaient très réduites et il
n'y avait pratiquement pas de journaux anglo-saxons. La plupart des
journaux de biochimie étaient allemands. Je connaissais cette
langue et j'ai pu suivre et reproduire un certain nombre de
procédés comme pour la préparation de substrats.
J'avais été très intéressé par un
article d'un Américain qui avait montré une certaine
relation entre la pénicilline et le métabolisme de
nucléotide. J'ai alors préparé des
nucléotides et je me suis intéressé peu à
peu aux acides nucléiques. J'ai fouillé la
littérature et j'en ai discuté avec Monod. Il pensait que
cela ne servait à rien mais malgré tout, il m'a permis de
travailler là-dessus. J'ai donc abordé les acides
nucléiques, mais avec une mauvaise méthode car au lieu
d'étudier leur biosynthèse je me suis
intéressé à leur catabolisme (à cette
époque, les biochimistes ne s'intéressaient qu'aux enzymes
dégradatifs). La ribonucléase nous a permis de montrer que
la streptomycine pouvait se combiner aux acides nucléiques en
empêchant l'action d'enzymes dégradatifs. Les effets
étaient assez marqués, mais ils étaient obtenus
à des doses n'ayant aucune commune mesure avec ce qui se fait
dans le monde physiologique. Ayant terminé ma thèse, je
suis donc parti aux Etats-unis comme post doc. J'avais obtenu une bourse
Rockefeller, mais le CNRS où j'étais attaché de
recherche l'a très mal pris, "je désertais la
science française » et on a décidé que
je ne ferai l'objet d'aucune promotion pendant mon séjour
à l'étranger. Mais à mon retour, Jacques Monod a
pris ma défense: « ceux qui ont le courage de partir
à l'étranger ne sont pas les plus mauvais chercheurs"
et il obtint mon rattrapage. En tout cas c'est lors de mon
séjour chez Saul Spiegelman que j'ai pu faire le joint entre les
deux méthodes (biosynthèse et catabolisme). Nous y
étudiions l'effet des analogues synthétiques de bases
purines sur la synthèse de la saccharase chez la levure, puis,
chez Husky un élève d'O. Avery à l'Institut
Rockefeller, j'ai travaillé sur le principe transformant des
acides nucléiques. À mon retour des Etats-Unis, Jacques
Monod avait un peu changé d'avis sur ces derniers et il m'a
suggéré de continuer ce travail. Ainsi, je dirais que les
premiers éléments qui nous ont mis sur la piste de l'ARN
messager sont liés aux travaux que j'avais réalisés
sur des modes d'action biologique qui s'opéraient si rapidement
qu'il semblait difficile d'imaginer qu'ils puissent être
liés à autre chose qu'à l'action d'un agent
intermédiaire.
L'ARN messager et la génétique moléculaire
À Pasadena et à Harvard, pratiquement en même
temps, deux expériences sur le phage et sur le cholé ont
montré l'existence d'un substratum moléculaire actif qui
correspondait à une molécule qu'on ne pouvait pas voir
puisqu'elle était instable, mais que l'on pouvait marquer par un
isotope. Cela a été conforté ensuite par des
analyses de composition, surtout dans le cadre du phage car pour le
cholé c'était plus difficile en raison de rapports
très voisins de l'unité, et par les capacités de
stimulation de synthèses de protéines dans des
systèmes in vitro reconstitués. C'est ainsi qu'avec
Giuseppe Attardi qui était en stage à Pasteur, nous avons
montré que l'induction d'une enzyme s'accompagne de la formation
d'un messager selon un processus qui est régulé au niveau
transcriptionnel [Effect of enzymatic
induction on the rate of synthesis of a specific messenger RNA in E.
coli.. C. R. Hebd. Seances Acad. Sci. 1962 Oct. 29;255:2303-5. PMID: 13965391].
À l'époque la manipulation n'était
réalisable que par des techniques d'hybridations
moléculaires fort complexes. La génétique est donc
devenue moléculaire à l'issue de ces travaux sur le RNA
messager. Certes, les généticiens auraient pu se passer de
l'apport des biochimistes pour en arriver là, mais, à un
moment donné, il aurait fallu que quelqu'un établisse des
études compositionnelles pour vérifier que les
molécules étudiées étaient distinctes de
l'ARN ribosomique. Et c'est comme cela que je me suis retrouvé
engagé dans une génétique moléculaire avec
des études de régulation développées sur le
système du phage lambda sur T4 puis sur d'autres caryotypes.
Dans les années 1960, la DGRST a eu un rôle
crucial pour développer les sciences du vivant
En la matière, il est clair que le prix Nobel de Lwoff, Monod et
Jacob en 1965 a joué un rôle clé, mais il faut
aussi ajouter certaines dispositions prises par le
Général de Gaulle en 1958. François Jacob
était compagnon de la Libération et (futur) prix Nobel et
il a été reçu par le Général avec un
certain nombre de scientifiques de différentes disciplines pour
savoir dans quelle voie scientifique la France devait s'engager. Il a
été question de la conquête de l'espace, du
nucléaire et d'autres choses extraordinaires. Monod (ou un autre)
avait évoqué le cas de la biologie moléculaire
comme d'une science nouvelle, mais cela ne semblait pas impressionner
les autres scientifiques. Pourtant De Gaulle, après avoir pris
différents avis a déclaré que la discipline
à développer était la biologie moléculaire
et c'est ainsi que la DGRST a créé action concertée
éponyme dont Jacques Monod a été nommé
secrétaire général. Cela a amplifié le
mouvement, ce que le CNRS a d'ailleurs assez mal pris puisque cela le
privait de la possibilité de décider de l'affectation d'un
certain nombre de chercheurs. Mais j'ai aussi une autre anecdote un peu
moins à la gloire du Général. Un jour,
François Jacob voyant qu'il était dans de bonnes
dispositions, tente de lui dire que la recherche était
insuffisamment aidée. Le Général a simplement
répondu que c'était très bien comme cela et qu'il
fallait continuer. En fait, il ne voulait pas entendre…
Dans les années 1980, vous prennez des
responsabilités de politique scientifique
En 1980, j'étais directeur de l'Institut Pasteur. Un peu
après la sortie du livre que j'ai écrit avec
François Jacob, à la demande du pdt. Giscard d'Estaing (Sciences de la vie et
société : rapport présenté à M. le
Président de la République par François Gros,
François Jacob et Pierre Royer. Paris : Éditions du Seuil,
1979),
j'ai rencontré François Mitterrand chez
Jack Lang. J'ai fait remarquer à mes interlocuteurs que les
communistes avaient de bien meilleures idées que les socialistes
en matière de politique scientifique. Vous savez que les
scientifiques sont, dans l'ensemble, plutôt à gauche
qu'à droite, notamment au Collège de France. Or, je
trouvais que le PS ne parlait pas assez de la recherche, qu'il devrait
avoir un programme plus solide. François Mitterrand en a convenu
et pour cette raison, il m'a demandé de l'aider bien que je ne
sois pas socialiste. Nous avons alors organisé, Jack Lang et
moi,
un colloque international auxquels participaient des sommités
scientifiques de différentes nationalités et au cours
duquel François Mitterrand a exposé son programme
scientifique en vue des prochaines élections. Après les
présidentielles de 1981 qui ont donné le résultat
que vous connaissez, Jean-Pierre Chevènement est venu me voir
alors qu'il était rapporteur du budget de la recherche.
J'intervenais depuis Matignon en tant que conseiller auprès du
Premier ministre. Pierre Mauroy qui est un homme très
honnête, un politicien remarquable et un excellent maire, ne
comprenait pas vraiment à quoi servait la recherche. En
étudiant de près ses discours, j'avais constaté
que
le mot 'recherche' n'y apparaissait jamais. Je lui en ai fait la
remarque et il m'a donné raison. Sur proposition de Pierre
Royer,
de François Jacob et de moi, il y a eu la création d'un
ministère de la Recherche et de la Technologie. Il s'agissait de
démythifier les relations entre la recherche et l'industrie
(jusqu'alors très mal vues). Quand il a été
nommé au MRT, Chevènement m'a demandé conseil et
je
lui ai proposé d'organiser un colloque national sur la
recherche.
Je lui ai proposé un schéma qui ne lui convenait pas
parce
qu'il ne lui paraissait insuffisamment symbolique de ce que seule la
gauche pourrait faire dans notre pays. Nous avons donc revu ce projet
avec Philippe Lazar et d'autres et ce dernier a
modifié le projet en fonction de ces remarques. C'est ainsi que
j'ai directement participé au lancement des Assises de la
recherche.
Les Assises de la recherche
Parmi les points positifs des Assises, il faut souligner l'augmentation
du budget de la recherche publique. Mais un autre point plus original a
été l'organisation d'assises régionales.
C'était la première fois que toutes les régions de
France étaient irriguées par une réflexion sur la
science. En revanche, je suis plus réservé sur la
fonctionnarisation de la recherche. Je ne suis pas convaincu que
c'était une bonne chose, mais je pense qu'il était presque
impossible de faire autrement à l'époque, compte tenu de
ce qu'était alors la forte emprise politique sur la recherche
scientifique. Il fallait donc faire la part des choses et l'on peut
penser que l'aspect socialisme fonctionnaire était incontournable
pour pouvoir avancer. La fonctionnarisation a d'ailleurs donné
à la recherche publique une stabilité que des pays
étrangers nous ont envié, comme l'Angleterre qui a connu
peu après de grosses difficultés liées à sa
politique ultra-libérale. Cela étant, on doit
reconnaître que la fonctionnarisation a freiné le
renouvellement donc qu'elle a provoqué le vieillissement de la
population scientifique, surtout avec la diminution des budgets de la
recherche que l'on a connu ensuite et nous nous retrouvons aujourd'hui
dans une situation difficile. Ainsi, lorsque Claude Allègre s'est
retrouvé chargé du ministère, il m'a demandé
de ne surtout pas organiser de nouveau colloque sur ce thème!
Comment voyez vous les relations entre la
recherche médicale et la recherche fondamentale
Je ne peux répondre honnêtement parce que je ne suis pas
médecin et que je n'ai pas beaucoup côtoyé la
sphère médicale, voire l'Inserm, mais je me souviens de
discussions avec Constant Burg au
moment du 7° Plan dans la commission que présidait P. Royer.
J'étais alors membre du comité de la DGRST, Burg disait
qu'il avait plus ou moins raté le virage de la biologie
cellulaire et qu'il ne voulait pas faire de même avec la biologie
moléculaire. Ses préoccupation le tournaient vers la
recherche fondamentale, mais cela s'est traduit en fait par des conflits
de champ d'intérêt entre le CNRS et l'Inserm, les deux
organismes voulant faire la même chose… Par ailleurs, il faut se
rappeler que la biologie moléculaire a surgi en dehors du champ
médical. Des personnes comme François Jacob, Jacques Monod
ou Sydney Brenner avaient pris le contre-pied du mandarinat et dans
l'establishment médical personne n'avait entendu parler d'eux
à l'exception de quelques grands patrons éclairés
comme Jean Hamburger ou Robert Debré
qui estimaient d'ailleurs que la médecine devrait se tourner
vers la recherche fondamentale. Mais, pour être tout à
fait franc, moi-même je n'envisageais à l'époque
aucune application médicale à mes travaux (nous
utilisions des antibiotiques uniquement comme des outils qui nous
permettaient de disséquer la synthèse des
protéines). Jusqu'au début des années 1970, lors du démarrage
du génie génétique, la biologie moléculaire
s'est donc essentiellement intéressée au code
génétique, à la synthèse des
protéines, mais sans que personne ne cherche à
établir un lien entre cette démarche et la pharmacologie.
Puis on a assisté aux premières retombées de la
recherche vers les applications médicales et la production de
l'insuline par clonage a été le premier apport concret de
la biologie moléculaire à la médecine. Aujourd'hui,
on assiste à un changement d'attitude des biologistes qui se
tournent vers les applications. Je prendrais l'exemple de Philippe Kourilsky qui n'est pas
médecin, mais un polytechnicien qui avait fait sa thèse de
biologie moléculaire dans mon service. Lorsqu'il a pris la
direction de l'Institut Pasteur, il a cherché à faire
revivre les disciplines pasteuriennes classiques comme la parasitologie
à travers de nouvelles approches intégratives afin de
défendre son originalité par rapport aux organismes
publics de recherche. Désormais, des biologistes parlent de
botanique parce qu'ils aimeraient expliquer la virulence du bacille de
Koch. Après avoir séquencé tous les agents
pathogènes importants les génomistes qui ont compris que
la société commençait à avoir des doutes sur
l'importance de la recherche scientifique, estiment qu'il faut
s'approcher des aspects plus concrets de la recherche.
Symétriquement, les médecins que je connais, y compris
ceux qui dirigent des services cliniques, se révèlent
désormais plus proches, intellectuellement sinon dans leur
travail quotidien, de la recherche fondamentale. À ma
connaissance, peu de cliniciens tiendraient le discours d'autrefois
vis-à-vis de la biologie moléculaire. En fait, ils sont un
peu en retard sur les événements parce que la biologie
moléculaire est déjà un concept quelque peu
dépassé par rapport à la génomique ou
à la post-génomique. Mais à terme le
problème risque d'être qu'il n'y ait plus de cliniciens ou
que plus aucun médecin ne veuille devenir
généraliste.