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Entretien avec Axel Kahn (S. Mouchet et J.-F. Picard, 27 février 2003)
DR

I. Une carrière de médecin et chercheur

Pourquoi avoir choisi de faire médecine monsieur Kahn ?
Nous étions quatre hommes dans la famille : mon père, philosophe hégélien, et mes frères, Jean-François qui avait choisi l'histoire et qui est devenu le journaliste que vous savez (Marianne), Olivier qui avait opté pour les sciences dures et qui est devenu un chimiste mondialement connu, spécialiste de la physicochimie et notamment du magnétisme moléculaire, et moi-même, le plus jeune. Nous avions un très profond respect les uns pour les autres, gravitant autour d’un père qui nous considérait un peu comme ses élèves au sens socratique du terme. Ce très grand respect allait de pair avec une saine émulation, pour ne pas dire une absolue compétition, entre les frères et même avec le père. Si bien qu'il ne m'a pas semblé raisonnable de m'engager dans une voie déjà choisie et j’ai fait de la médecine. Je me rappelle cependant très bien que, en terminale, mon professeur d'allemand m'ayant demandé ce que je souhaitais faire, m'a dit "écoutez, vous avez la tête trop bien faite pour faire médecine".

J’ai ainsi suivi le cursus médical classique et j’ai connu toutes les réformes de ces années là. Par exemple, en 1963, PCB et première année de médecine (propédeutique) ont été regroupés avec examen A et examen B. Je suis évidemment tombé cette année-là et j'ai eu les deux examens. Cette réforme n'a cependant duré qu'un an, parce que nous avons été seulement une quinzaine à être reçus, mais cela m'a permis de gagner un an. A partir de la troisième année, j'ai cessé de suivre les cours à faculté de médecine, car il suffisait de lire les polycopiés, et j’allais seulement aux conférences d'internat. Comme tout le monde, je me concentrais sur ce concours. C’était encore le bon vieil internat classique, avec épreuve orale. Il commençait cependant à être un peu dopé par la biologie, car il y avait déjà des questions de ce domaine. Mais cela n’était pas un enseignement de haut niveau. L'internat est tout de même une école de praticiens hospitaliers et il était normal qu'il soit considéré comme tel. Le problème est que ce concours était alors à la base de toutes les carrières médicales. C'est cela surtout qui a été rééquilibré.

Qu'est-ce qui vous a amené à la recherche biologique ?
Dès la deuxième année de médecine, je savais déjà que je voulais me consacrer à une approche scientifique de la médecine. Premier au concours de l'externat avec la note de 20/20 en biochimie, je suis allé voir Polonowski, l’un des pères de la biochimie traditionnelle française, et je lui ai dit : «Voilà, ce qui m’intéresse, c'est une approche scientifique de la médecine. Qu'est-ce que vous me conseillez ? Est-il utile que je prépare l'internat ? «Ecoutez, faites l'internat», m’a-t-il répondu, «vous devriez l'obtenir sans trop de difficultés et, quoi que vous fassiez ensuite, vous aurez cela». J'ai suivi ses conseils, j'ai été reçu au premier concours d’internat, dans les premiers, en 1967, et j'ai été médecin. J'ai même tout fait en médecine, médecin-chef d'une préfecture en Afrique, chirurgien, adjoint des Armées. Puis j'ai fait plusieurs années de réanimation, aussi bien la réanimation métabolique que celle des polytraumatisés. J'ai commencé mes stages d’internat en diabétologie et, surtout, en hématologie. En même temps, j’ai fait mon doctorat en sciences et j’ai passé les deux doctorats de médecine et de sciences à peu d'intervalle, en 1974 et 1976. C’est la biochimie des éléments figurés du sang et du foie qui m’intéressait. De manière très pragmatique, il ne m'avait pas échappé que ceux-ci étaient d'accès facile par l'intermédiaire d'un prélèvement sanguin ; il ne m'avait pas échappé non plus que la diversité des réactions chimiques qui se déroulaient dans le foie était grande, méritant que l'on s'y intéressât. Après mes deux doctorats, j'ai eu un poste de chef de clinique ou l'équivalent. L'hématologie étant alors la discipline la plus scientifique, c’est elle que j’ai choisie et j’ai commencé à mener une recherche sur les maladies hématologiques, en tant que biochimiste. Très tôt, l’alternative pour moi était soit de concourir pour être, à terme, nommé chef de service - médecin des hôpitaux (et en hématologie, c'était avant tout avoir un laboratoire central d'hématologie), soit faire de la recherche. J'ai fait le choix de la recherche. Ce qu’il est intéressant de relever, sur le plan historique, c'est que, à l'époque, chef de clinique avec les vacations en plus, mon salaire était de l’ordre de 650 000 francs. Lorsque j'ai été recruté à l'Inserm, en 1974, on m'a annoncé que mon premier salaire serait de 380 000 francs ! J’ai accepté. Personne ne me croyait lorsque je disais que ma vocation était de continuer dans la recherche, tous persuadés que j'étais, comme tous les autres, en attente de ce poste qui représentait à l'époque «l'unique carrière». Pourquoi ce choix ? Parce que ce qui était et reste pour moi d'un intérêt fondamental dans la carrière de recherche, c'est la liberté, la possibilité d'emmener son poste avec "la semelle de ses souliers".

Et les postes d’accueil Inserm et CNRS pour les internes au début des années 1970 ?
Ces postes étaient à l’époque absolument dissuasifs sur le plan de la rémunération. Cependant, pendant toute une période, à l'Inserm, comme au CNRS, ceux-ci ont constitué une voie d'attente bien pratique pour de jeunes médecins que leurs patrons souhaitaient nommer à l’hôpital quand un poste serait créé ou libéré. Ces médecins étaient donc chargés de recherche à l’Inserm ou au CNRS sur des postes d’accueil, mais des consultations (environ six vacations par semaine) leur permettaient de doubler à peu près leurs salaires et d'avoir l'équivalent de celui d’un chef de clinique. Ils attendaient ainsi de devenir professeurs agrégés. C'était la règle.

Comment était-on recruté à l'Inserm à l’époque ?
Exactement comme actuellement. Il y avait des commissions et un conseil scientifiques. Si ce n'est que je me suis présenté trois fois devant les commissions sans succès. Cela à cause d’un contentieux entre la commission scientifique qui m’évaluait et mon patron d’alors, Pierre Boivin, à l’hôpital Beaujon (chez qui j’avais terminé mon internat en hématologie), qui avait publié un éditorial extrêmement sévère envers certains de ses collègues hématologistes. La troisième fois, le conseil scientifique m'a recruté contre l'avis de la commission, en 1974 . Je suis resté chez Boivin jusqu’à ce qu’il obtienne son unité de Inserm et j’ai alors rejoint Cochin. Pourquoi Cochin ? C’est chez Georges Schapira, où, comme médaille d'or de l’internat, j’avais passé une année supplémentaire que j'ai connu et travaillé avec Jean-Claude Dreyfus. J'ai retrouvé en lui un peu le père que j'avais perdu et lui a trouvé le fils qu'il n'avait pas eu et qu'il aurait aimé avoir. C’était un homme d'une très brillante intelligence, très remarquable, et nous nous sommes portés une très grande affection. J'avais donc décidé de revenir travailler avec lui.

En plein essor de la biologie et de la génétique moléculaires, quel a été votre parcours scientifique ?
J'étais biochimiste, enzymologiste, et ma thèse porte sur les déficits en glucose-6-phosphate déshydrogénase. J'ai également été le spécialiste d'une autre enzyme du globule rouge, la pyruvate kinase, et ai acquis assez rapidement une certaine notoriété dans le champ des enzymopathies du globule rouge. Je purifiais les enzymes, je les caractérisais…, je faisais de l'enzymologie fondamentale.
Le passage de la biologie moléculaire au génie génétique, qui s’est produit dans les années 1972-1973, m'est passé au-dessus de la tête. J'ai commencé à m'y intéresser en 1977-1978, lorsque le génie génétique est devenu un outil important pour étudier la génétique des eucaryotes supérieurs et des mammifères. Cela a été, pour moi, comme l'accession à un nouvel univers méthodologique. Ce que je faisais jusqu’alors au niveau de la caractérisation des enzymes mutés devenait possible au niveau des gènes commandant la synthèse de ces enzymes, avec un accès plus facile à la détermination de la nature des mutations. En réalité, dans un premier temps, j'ai totalement continué le même type de recherches. Je faisais de l'enzymologie des globules rouges et également du foie et, une partie de ma carrière, j'ai travaillé sur la génétique moléculaire du sang, du foie, puis également du muscle.

Avez- vous vécu cette mutation avec Georges Schapira ?
Enzymologiste et hématologiste, c’est avec Jean-Claude Dreyfus, qui menait ses recherches dans le même champ, que j’ai vécu cette révolution. Schapira, quant à lui, était déjà un biologiste moléculaire. Il a été l'un des tous premiers à faire l'expérience démontrant l'existence des ARN messagers et il a commencé, avec Jacques Kruh, à travailler sur la biologie moléculaire du gène et sur la synthèse des protéines. A partir d'acides nucléiques des réticulocytes, et de manière tout à fait contemporaine de François Gros et de Sydney Brenner, il a démontré que l'ARN messager, dont l'existence avait déjà été démontrée au niveau des bactéries, existait également au niveau des globules rouges. Mais il demandait tellement de contrôles pour être sûr de son expérience, qu’il a un peu tardé et s'est fait devancer. C’est à partir de 1978 que je suis devenu généticien moléculaire, avec les mêmes sujets de recherche, puis en les étendant ensuite considérablement, mais toujours dans la continuité. Nous avons récemment découvert le gène de l'hémochromatose et, en réalité, de toute la régulation du fer, ce qui est, je crois, une découverte considérable. C'est un gène exprimé par le foie qui est responsable d'une pathologie soit des éléments figurés du sang, des anémies inflammatoires sidéroblastiques, soit de l'hémochromatose, une maladie du foie.

Médecin et chercheur : comment ces deux activités s’articulent-elles ?
Je suis un exemple de la succession des deux motivations, mais on ne peut ni systématiser ni normaliser. Dans un premier temps, j'ai été totalement médecin. J'adorais soigner des malades, mais il n'y avait quasiment aucun rapport entre mon activité de recherche et celle de médecin. Chercheur, à l’exception peut-être du domaine des anémies hémolytiques, j’avais comme volonté de faire presque oublier le caractère appliqué de mon activité. Je voulais justifier mon aptitude à une recherche très conceptuelle dans le cadre de la biologie. Les deux voies étaient parallèles, mais ne se croisaient pas du tout. Il faut bien savoir que chacun est tenaillé par l’exigence d'être considéré et se positionne donc par rapport au regard que l'on jette sur lui. Or, il y avait deux éléments à prendre en compte à cette époque. D’abord, l'univers «Schapira-Kruh», marqué par leur suprême mépris pour ce qui n'était pas de la biologie moléculaire fondamentale (ce qui n'était pas vrai de Dreyfus). Dans le même temps, une manière d'échapper à ce qui commençait de se modifier et qui symbolisait le poids du mandarinat médical sur la recherche biomédicale, était de justifier sa recherche indépendamment de l'intérêt du mandarin médecin. Pour moi, il était important d'indiquer que ma recherche ne dépendait absolument pas du centre d'intérêt du chef de service de l’hôpital.
Puis, j'ai cessé progressivement de m'intéresser à tout ce qui n'avait pas une application à la physiologie et à la pathologie humaines. Mais cela c'est fait sur le tard, après mes 40 ans. Actuellement, je dirige l’Institut Cochin de génétique moléculaire, probablement l'un des plus importants laboratoires de ce type en France. Je le définis comme un laboratoire de recherche biomédicale. Je dis aux personnes qui veulent nous rejoindre : "Venez, mais à une condition, soyez capable de justifier l'intérêt qu'a votre recherche pour la compréhension de la physiologie et de la pathologie humaines". Il y a vingt ans, le discours que je tenais était alors presque l’inverse.

Ce qui est frappant c’est que, à l'origine, ces médecins-généticiens étaient en grande majorité des pédiatres
Jadis, les maladies génétiques étaient uniquement des maladies pédiatriques. Schapira et d’autres étaient pédiatres et ont commencé à travailler aux Enfants-Malades. Ils sont véritablement des créations de Robert Debré, qui les a installés et soutenus. Leur sujet d'étude était essentiellement les maladies métaboliques de l'enfant. A l'époque, en médecine, lorsque l'on parlait gène et conséquence pathologique de modification d'un gène, on n'imaginait guère que cela fut applicable hors le champ de la pédiatrie. Maladie génétique égalait maladie génétique de l'enfant. Sur le plan historique, se sont les personnes qui ont eu à s'intéresser aux maladies métaboliques, pratiquement connues seulement chez l'enfant, qui ont commencé à faire entrer la biologie et la génétique moléculaires dans la pratique médicale.
En réalité, deux approches ont coexisté : celle de personnes comme Jean Frézal et Arnold Munnich, d'abord pédiatres-cliniciens, qui sont devenus des généticiens ; et celle de personnes comme Schapira, pédiatre non clinicien et d'abord biochimiste des maladies métaboliques, qui se sont intéressées à la génétique moléculaire, donc aux maladies de l'enfant. Schapira est l'un de ceux qui avaient compris l'importance de la biochimie moléculaire et je suis de cette école là, mais je ne suis pas pédiatre. Cela a été l’autre manière de rejoindre la discipline.
Si il y a un domaine où la France reste, encore aujourd'hui, à un bon rang, c'est bien celui de la génétique, du fait de notre grande tradition des écoles de génétique pédiatrique, issue des travaux de gens comme Robert Debré, Pierre Royer, Jean Frézal etc, qui remonte à Avant Guerre.

Quand avez-vous commencé à vous intéresser au domaine du cancer ?
Dès le début, par l’intérêt que je portais aux leucémies, ces anomalies héréditaires du sang. Passant de la molécule protéique à la molécule d’ADN, lorsque cela a été possible, j'ai continué dans la même direction. J'ai publié un article, en 1974, dans Blood, le meilleur journal d'hématologie. J’avais démontré, par des méthodes biochimiques, que la splénomégalie myéloïde (maladie à syndrome myéloprolifératif de la même famille que la leucémie myéloïde chronique ou que la polyglobulie de Vaquez) était une maladie monoclonale. Pour mener cette recherche, j'avais étudié une femme noire qui avait une splénomégalie myéloïde et qui était hétérozygote pour un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase. J'avais démontré que, alors que dans tous ses tissus, on voyait les deux isoformes de cet enzyme, dans sa rate et dans ses cellules sanguines, il n'y en avait qu'une isoforme. Cela voulait dire que la totalité des cellules spléniques et des cellules sanguines était issue d'un seul clone. Ce travail montre l’intérêt que je portais à la génétique et aux mécanismes moléculaires des maladies. Nous avons plusieurs contributions importantes dans le domaine du cancer, mais en fait, j'ai toujours travaillé sur les maladies héréditaires. Sur mes 450 publications, environ 200 portent sur ces pathologies.

En matière de cancer, se pose toujours le problème de la thérapeutique
Oui, si ce n'est qu'aujourd'hui, la grande nouveauté, depuis le Glivec, le Sti 571, est que l’on a, enfin, des médicaments qui sont actifs, parce que précisément dirigés contre la molécule qui, du fait du réarrangement génétique, est anormalement activée. Le Glivec est un anti-tyrosine kinase. La cause de la prolifération dans la leucémie myéloïde chronique est un remaniement entre le chromosome 22 et le chromosome 9, qui crée un gène hybride avec une tyrosine kinase activée. Le Glivec est un inhibiteur de cette tyrosine kinase activée. Il y a là tout un champ nouveau de recherches. Nous avons démontré que dans la liaison moléculaire, de loin la plus fréquente dans le cancer du foie, il y avait une mutation du gène de la bêta-caténine et nous avons aujourd'hui des inhibiteurs de cette voie bêta caténine, qui créent de manière expérimentale d'extraordinaires nécroses massives des nodules hépato-carcinomateux. On a enfin là une voie plausible et parfois vérifiée entre la détermination de la liaison moléculaire responsable d'un cancer et une approche thérapeutique.

 

II. Le statut de la fonction publique

Vous avez été engagé syndicalement et politiquement et avez défendu le statut des chercheurs, la fonctionnarisation de la recherche
La période syndicale de mon itinéraire n'est certainement pas la plus flambante. J'ai toujours considéré mon activité de syndicaliste comme subalterne. J’étais surtout solidaire. Pour moi, la chose noble est la chose politique et j'en ai fait beaucoup. Pour ce qui concerne le statut de fonctionnaire, une fois celui-ci acquis, j'ai toujours dit qu'il fallait s'en servir et que son intérêt est celui d'une certaine disponibilité. Son avantage est également de pouvoir engager des personnes dans une carrière avec des projets à très long terme - et il y a des projets qui le nécessitent -, sans une pression de tous les instants. C’est de la non-application de toutes les dimensions du statut de la fonction publique que sont nés les problèmes. On a donné un statut protecteur sans jamais utiliser la contrepartie de la protection qui comporte des contraintes, à savoir que les chercheurs sont au service du public. Dans leur vécu, les chercheurs sont protégés mais pensent n’être au service de personne. Or, être fonctionnaire, cela peut signifier, si la République décide qu'il faut créer un centre de séquençage avec cent fonctionnaires dans les métiers de la recherche, que l’on sera muté dans ce centre. Cela veut dire que l’on impose un poste de travail à un fonctionnaire qui a accepté d'y déférer en contrepartie de la supériorité qu'on lui a reconnue. C’est ce point de vue que j'ai défendu au CODIS et auprès de Philippe Lazar.

Que faire du chargé de recherche de 1ère classe de 50 ans ?
Le chercheur de 50 ans, qui est encore chargé de recherche de première classe (CR1) sans possibilité d’accéder à un poste de direction, à un poste de responsabilité, va attendre sa retraite, à quelques rares exceptions près. Cela n’est pas raisonnable. J'avais proposé une grille depuis très longtemps. D’abord, recruter, comme cela va être fait désormais, à partir du grade de CR1, vrai recrutement avec un engagement de la part des chercheurs. Ensuite, au moment du concours de directeur de recherche de 2ème classe, soit ils réussissent et demeurent dans la recherche, soit ils ne passent pas et doivent alors être fortement incités à s’orienter vers d'autres métiers de la fonction publique, administration de la recherche, information scientifique, culture scientifique... Il faut clairement faire comprendre aux chercheurs que leur intérêt et leur auto-estime passe, un moment donné - tout le monde ne peut pas diriger -, par la diversification des carrières, vers des fonctions tout à fait honorables et intéressantes, qui apporteront beaucoup plus à ceux qui s'y seront engagés, plutôt que d'être à 55 ans le chercheur relativement en situation d’échec. Pour cela, il faudra cependant régler le problème, évoqué plus haut, des chercheurs qui ont un statut de la fonction publique sans aucune de ses obligations. Il faudra optimiser le service de gens que l'on a sélectionné pour leur qualité.

Que pensez-vous du système américain de recherche ?
Les Etats-Unis peuvent se permettre d’être totalement dispendieux et jouer au darwinisme social dans ce domaine. Ils ont des masses de jeunes entre 28 et 32 ans, venus de tous les pays du monde, décidés à tout sacrifier à la recherche. Ils ont les moyens de prendre les meilleurs et d’exclure les autres. Vouloir imiter ce modèle serait dramatique. Il n'y aurait plus alors aucune possibilité de lancer des programmes à long terme et cela n'est pas souhaitable pour organiser la recherche en France. En outre, la lutte pour la vie et la brutalité à l'Américaine ne sont pas acceptables. En France, on a essayé d'optimiser «l’utilisation» des chercheurs et de leurs carrières. Cela est fondamental, parce que l’on n'attire pas les meilleurs du monde entier, pour des raisons linguistiques, culturelles et économiques. On a ce que l'on a et cela n'est pas si mauvais.

 

III. Les années Sida

Que pouvez-vous dire des recherches menées en oncovirologie dans les années 1970 ?
La recherche sur les oncornavirus, qui sont devenus les rétrovirus, a été extrêmement utile lorsque l'on a commencé à travailler sur HTLV1 et sur les virus du sida. Tous les travaux qui ont été faits en amont, avec la découverte des rétrovirus oncogènes chez l'animal, ont jeté les bases d'une recherche sur ces maladies virales, beaucoup plus fréquentes qu'on ne le pense. D'une certaine manière, les travaux sur l'hépatite B, qui est due à un presque rétrovirus, en ont énormément profité. Ensuite, on s'est rendu compte que tout ce qui avait été trouvé sur le mécanisme de l'oncogenèse virale était valable pour l'oncogenèse non virale. Donc, toute la compréhension que l'on a de l'oncogenèse vient de cette recherche. Cela étant dit, les recherches en immunologie virale n'ont eu aucune application pratique et thérapeutique dans les cancers humains. Et les maladies provoquées par HTLV1 ou par HIV ne sont pas des cancers.

Cela peut-il expliquer que Jean-Paul Lévy soit passé à côté du sida dans les années 1980 ?
Comme beaucoup d’autres, Jean-Paul Lévy n’a pas vu poindre le danger du sida. Il n'y croyait pas du tout, mais il faut se rappeler le contexte. Il y avait tellement de déception, on pensait que l'on avait tiré tout ce qui était possible des virus oncogènes et que ceux-ci n'avaient aucune pertinence dans l'étiopathogénie des cancers humains. Cependant,ce n’était pas l’avis de Montagnier, qui continuait à étudier l'oncogenèse par le virus de rous ou d’autres de même type. Besogneux, il savait encore comment faire pour rechercher l'activité transcriptase reverse et c’est ainsi qu’il a trouvé... ce que l’on sait. Jean-Paul Lévy, quant à lui, s’est tourné vers des rivages qui paraissaient plus prometteurs, tels que l'immunologie et l'immunogénétique. Il ne s'était pas entêté comme Montagnier sur une science "devenue désuète". Jusqu'à tard, il était de ceux, avec Jean-François Bach, Jean Bernard et quelques autres, qui conseillait à François Gros de ne prendre aucune précaution particulière.  Il est invraisemblable que les gens se soient comportés comme ils l’ont fait, car tout était disponible, qui certifiait sans aucun doute possible que, si on ne faisait rien, il y aurait des milliers de morts. On savait, à Cochin par exemple depuis fin janvier 1985, que la proportion de séropositifs dans la population était à peine inférieure à 1 %. On pensait que la contamination atteignait plus de 10 % des gens transfusés et que, parmi les gens qui étaient séropositifs, il y en avait 30 % qui étaient malades. Les chiffres étaient partout disponibles.

L'Inserm a mis un certain temps à réagir. Il a créé en 1986, c'est-à-dire après les événements, le programme national de recherche sur le sida, assez rapidement transformé en Agence nationale de recherche sur le sida (ANRS).
L'Inserm est une personne morale et non une personne physique. Par conséquent, ce que vous dites n'est que l'une des conséquences de ce que les experts, qui informaient aussi bien l'Inserm que François Gros, n'y croyaient pas. Pourquoi ? La raison principale est que la position de scientifique et d'expert est toujours d'une ambivalence extrême. Dans cette situation, l'homme est idéologiquement, culturellement, impressionné. Or, l'impression idéologique modifie très considérablement ce qui est perceptible et ce qui est cognitivement imperceptible. Ces pressions idéologiques étaient alors, pour une part, la certitude de la haute qualité morale, donc sanitaire, du système français de collecte du sang. Rien n'est plus moral que le geste généreux par lequel un donneur va donner bénévolement son sang et le mal ne peut pas venir du bien. Ainsi, les experts n'avaient pas d'inquiétude et refusaient intellectuellement de considérer le problème parce que, a priori, la question ne méritait pas d'être envisagée. Dès qu'ils ont considéré que celle-ci méritait de l'être, ils sont immédiatement parvenus à la conclusion évidente. Comme beaucoup, les membres du CODIS, qui entouraient Philippe Lazar en 1983 - 1985, étaient dans ce mode de pensée. Clairement, ce sont les experts qui ont fait preuve de la plus grande cécité. J’ai effectué un important travail sur cet épisode que je me suis promis de publier un jour : j'ai lu la totalité de ce qui est paru dans la presse du 1er janvier 1984 au 1er juillet 1985 sur le sujet, pour savoir ce qui était réellement disponible et à partir de quel moment. C’est là que cela devient incompréhensible car tout y était. A partir de quel moment, le biais cognitif, psychologique apparaît-il véritablement ? Et comment cet état de non-réceptivité, de cécité cognitive, s’explique-t-il ? Ensuite, quand l'ANRS a été créée, l'Inserm eut préféré qu'elle le fut en son sein. En ce qui me concerne, je pense qu’on aurait pu mettre en place une commission scientifique spécialisée Inserm sur le sida. Cela ne s'est pas fait, parce que cela n'a pas été la décision du Gouvernement, et non parce que l'Inserm ne l'a pas voulu. La volonté a été de créer un institut à côté et en dehors de l'Inserm. Cela est tout à fait clair. A ce stade, peut-être en tenant compte de l'appréciation négative qui était portée sur la réactivité de l'Inserm au sida, apparaissait déjà, en réalité, une marque de défiance.

Suite à ce qu’il estimait être des insuffisances de l’Inserm, le ministère de la Santé a tout de même développé de nouvelles structures comme l'Institut national de veille sanitaire. Comme l’exprimait Claude Got "L’Inserm aurait-il oublié la signification du S, de son sigle ?"
Que Claude Got écrive cela est tout à fait logique, mais il n'eut point fallu que l'Inserm oublia également la signification du R. L'Inserm a été défini comme étant l'équivalent français des National Institutes of Health américains, et a toujours été considéré avant tout comme l'institut de la recherche médicale. Ce que Lazar a fait par rapport à ses prédécesseurs, c'est de rappeler de manière systématique aux chercheurs l'intérêt et même l'obligation morale qu'ils avaient de justifier leur appartenance à un institut de recherche médicale d’excellence. Un institut de veille sanitaire, n'a jamais fait parti des missions assignées à l'Inserm depuis sa création, à part l'exégèse du sigle. En d'autres termes, je considère qu'il était tout à fait normal qu’il soit créé en dehors de l’Institut, celui-ci lui apportant ses compétences d’expert.

 

IV. Les années "génome"

Le programme génome humain et tous ceux qui ont suivi étaient prévisibles dès 1972-1973, avec l’arrivée du génie génétique. Dès le moment où l'on a su couper les gènes, les inclure dans des plasmides, à partir desquels on pouvait transformer les bactéries et obtenir ainsi des millions de copies de leurs gènes, on détenait la méthode de séquençage.  Très tôt, le sentiment qu’il était intéressant de séquencer est commun et partagé. On "renacle" cependant à séquencer trois milliards de bases, car on considère que cela n'est pas possible, mais on commence tout de même par sept millions avec la levure, ce qui est déjà pas mal. Quand la France et d’autres pays européens lancent le séquençage de la levure, autour des années 1987, ils le font avec leurs méthodes habituelles, celles qu'ils voudront ensuite appliquer au génome humain. D’ailleurs, pour ce qui concerne celui-ci, certains le font également, mais on sait que c'est très difficile. Si on avait utilisé la méthode mise en œuvre pour la levure chez l'homme, en 2020, 2030, on n'aurait pas séquencé génome humain, cela est parfaitement clair. Est arrivé alors sur la scène un personnage tout à fait singulier, Daniel Cohen, qui disait : "Si on ne trouve pas les maladies génétiques, c'est qu'on ne sait pas où les gènes responsables se situent dans le génome. Il faut connaître tout le génome et, une fois cela fait, on regardera où sont les gènes et on les classera par rapport aux endroits où ils se trouvent." Daniel Cohen avait fait un stage de six mois de biologie moléculaire chez nous, à Cochin. C’est vraiment un tempérament, marqué par une certaine intelligence et par une démesure totale. Très tôt, jeune interne, il refusait de parler de quelque projet que ce soit, à moins de 200 000 francs et plus tard, je l'ai connu disant : "Moi, à moins de 500 millions, je ne cause pas". Daniel Cohen, avec cette vision, s'est rendu compte que toute cette affaire-là, qui consistait à séquencer le plus grand nombre de gènes dans le temps le plus court possible (des gestes répétitifs extrêmement "sots"), n’était pas l’affaire des chercheurs, normalement sélectionnés sur leurs capacités intellectuelles. Lorsque l'on veut créer les conditions de la répétition d'un geste dans la qualité, on crée une usine et des outils permettant de le faire, avec des normes de standardisation. Organiser ce travail de tâcheron nécessite beaucoup de moyens, un contremaître, un chef d'usine… Cohen a «vendu» l'idée à Bernard Barataud, qui était préparé à la recevoir. Barataud, personnalité incontestable, est un électricien, contremaître d'EDF, dont l’enfant meurt à 19 ans d’une maladie, de ce mal absolu qu'il a vu à l'œuvre, qui a emporté celui-ci après des douleurs abominables. Il va alors consacrer sa vie à lutter contre ce mal, mais il ne connaît pas bien l’univers de la recherche et se méfie des médecins. Maintenant, au service de son combat, quelles sont les influences culturelles qui vont l'amener à choisir ses armes ? C'est une certaine manière d'organisation et de standardisation du travail. Il a cette idée-là, mais sans trop savoir comment opérer. Cohen lui apporte une arme dont il connaît le maniement et Barataud saute dessus. S’élabore ainsi ce projet complètement invraisemblable, tout à fait improbable, qui exige des hommes un peu hors du commun. Daniel Cohen, très singulier, totalement dans la démesure, convainc Bernard Barataud de monter le Genéthon. Jean Weissenbach, un scientifique hors pair et imaginatif, les rejoint. L’investissement est de 100 millions de francs. Le Généthon est créé en 1990, avec le projet d’établir la carte génétique. La première carte du génome paraît en 1992.

Que pensez-vous de la non-implication des pouvoirs publics sur ce projet. Il semble, là aussi, que l'Inserm ait pris un certain retard.
Avec l'introduction des très grands équipements dans le domaine de la biologie, que l’on doit vraiment à cette rencontre entre Bernard Barataud et Daniel Cohen, nous étions entré dans une dimension nouvelle pour la recherche, qui nécessitait de passer au traitement industriel moderne, qui aboutira le 15 février 2001 au séquençage du génome humain. C'était une révolution copernicienne, car le contexte scientifique de l'époque était celui d'une recherche extrêmement éclatée, chacun travaillant dans son coin, du fait des exigences et de la tradition académiques. Dans les sciences de la vie, domaine de petites équipes de recherche, avec des petites pipettes, des petites boites à essais, on n’avait jamais imaginé travailler sur le mode d’une organisation industrielle. Il fallait donc être cognitivement préparé à accepter cette évidence. Or, le monde académique n'était pas prêt et cela était vrai partout dans le monde (il n’y a aucune spécificité française à ce sujet). Cela paraissait inconcevable. « Investir des sommes fabuleuses que l'on va divertir de travaux de gens de qualité qui font leur recherche… pour un projet stupide ? » En France, nous étions vraiment peu nombreux à être favorables à cette entreprise. François Gros, qui n’était pas d'accord au départ, s’est laissé convaincre assez rapidement. L'institut Pasteur était complètement contre, de même que Pierre Chambon jusqu'à tout récemment. Il y a eu vraiment une levée de bouclier.

Le Human Genome Program (HGP) américain est cependant défendu avec force par James Watson et financé par les NIH et le Department of Energy (DoE)
L’idée du séquençage défendue par Watson, qui a été à la tête du HGP de 1988 à 1992, n’était pas novatrice. Comme nous l’avons évoqué plus haut, au début des années 1980, en France (cf le centre d’étude du polymorphisme humain, CEPH, de Jean Dausset et Bernard Cohen créé en 1984) comme ailleurs, tout le monde est d’accord pour dire qu'il faut connaître les gènes et leurs mutations, connaître le génome pour parvenir à soigner les gens. En 1987, Watson fait effectivement du lobbying, ce qui peut se comprendre puisque c'est lui qui a découvert cette molécule, la structure de l’ADN. Lorsque la première carte du génome paraît en 1992, les Américains n'en reviennent pas. C’est complètement invraisemblable. Un petit pays et… une seule équipe sont allés vingt fois plus vite qu'ils ne l'avaient jamais imaginé. Ils vont alors immédiatement et massivement faire la même chose et c'est là que les NIH et le DoE commencent à mettre des crédits importants. Des énormes centres de plusieurs dizaine de personnes se montent sur le modèle du Généthon, pas immédiatement d'ailleurs. Et là est le problème tout à fait extraordinaire. Alors que les Américains, pour la carte dans un premier temps et puis rapidement pour le séquençage, se mettent à appliquer au séquençage du génome ce qui a fait la preuve de son excellence et de son efficience pour la cartographie, en France, on va discuter des années pour savoir si on va s’en donner les moyens.

En France, en matière de séquençage, on assiste à une sorte d’enlisement
Alors très lié avec l’équipe de l'AFM, j'ai vécu cela presque jour après jour. Le projet avait réussi et il apparaissait clairement qu'il fallait maintenant passer au séquençage du génome humain. Les moyens de l'AFM n'y suffisent plus, c'est tout à fait évident, et il serait donc normal que la Nation s'engage. Mais il faut consacrer des moyens à l’organisation du séquençage, car la recherche toute entière va en bénéficier. Le calcul est d’ailleurs simple : le coût à la base séquencée passe de un à cent, selon que l’on séquence dans le cadre d’une grosse structure ou à la paillasse. J’étais favorable au projet. En effet, je considère que chaque fois qu'une pratique en biologie peut être automatisée et mieux faite dans le cadre de procédures standardisées et avec du personnel nombreux, cela permet de dégager du temps pour la création et la recherche. J’ai tenté d’en convaincre Philippe Lazar au CODIS, avec Philippe Kourilsky et Bernard Roques qui étaient en faveur de ma thèse. Mais là, mon grand ami, mon directeur général préféré, Philippe Lazar, ne peut pas envisager un partenariat entre des fonctionnaires de la République et des personnages du type de Barataud . Cela est totalement à l’opposé de sa culture colbertiste. Au ministère de la Recherche, certains y sont plutôt favorables. J'ai une réunion avec Claude Griscelli, conseiller de François Fillon, alors ministre, et Pierre Chambon. Celle-ci va durer douze heures. Pierre Chambon est totalement contre, sur l’argument qu’il faut séquencer des génomes utiles. Pendant trois ans, il y aura un blocage complet pour des raisons diverses, dont la principale est toujours la même, c'est que cela s'est fait en dehors de la tradition académique. Et l’esprit académique va mettre longtemps à reconnaître que c’est cette nouvelle approche qu’il faut adopter. Le blocage qu'il y a eu après la publication de la cartographie du génome est le même que celui qui avait amené tous les scientifiques consultés (à quelques exceptions près) à être défavorables au Généthon. Ils ont le même avis défavorable sur le séquençage. Ils étaient contre avant, ils sont contre après. La décision sera prise avec trois ans de retard (1993-1996) et cela a suffit pour que la France perde l'essentiel de son avance. Finalement, la France contribue pour 1,4 % dans le séquençage du génome par le consortium international.
Tout cela est le résultat de notre difficulté culturelle par rapport au système américain. Enorme inconvénient de ce qui fait également notre grandeur, cet irréductible attachement à des modèles traditionnels qui sont les fondements de l'éthique et de la tradition académiques.

 

V. Philippe Lazar

Vous avez vécu l’ensemble du mandat de Philippe Lazar à la direction générale de l’Inserm
Philippe Lazar a été un grand directeur de l'Inserm, avec sa personnalité et ses biais, un grand fonctionnaire de la République, et il a réalisé énormément de choses. Il avait une stratégie et une politique scientifiques. Par exemple, ce qu'il a créé de très important, c'est l'évaluation, l'expertise collective. Après les échecs que vous avez rappelés, il y a eu des affaires comme l'amiante, la vache folle…, sur lesquelles l'Inserm s’est positionné dans sa mission d’expertise. L'Institut a pris une dimension nouvelle dans la vie nationale avec ce service, qui a été totalement pensé et développé par Philippe Lazar. La deuxième chose importante est l’accord passé avec la CNAMTS, qui avait pour objet de faire financer la recherche d'excellence en santé par l'assurance maladie, ce qui est tout à fait logique. Enfin, c’est Philippe Lazar qui a énormément développé les relations avec les hôpitaux publics. Pour ce qui concerne l'affaire du sida, cette crise majeure de l'expertise française dont on a parlé plus avant, je pense que c’était aux conseillers de jouer leur rôle. Pour le séquençage du génome, personne n’en a vu l’intérêt, dans un premier temps. Ensuite, en effet, Philippe Lazar s’est opposé à l’introduction d’un tel projet dans le domaine public. Là, je pense qu’il a manqué de lucidité, car je considère que c'était une bonne conception du service public que de s’y engager. Cet homme qui disait "Ma politique scientifique, c'est l'excellence" a su très tôt que l'Inserm était l'Institut national de la santé et de la recherche médicale et a infatigablement essayé de convaincre les structures de soins, de santé publique, d’assurance maladie, de ce qu'ils ne pouvaient pas remplir leur mission sans partenariat avec l'Inserm .

Christian Bréchot, se pose la question de savoir effectivement comment positionner l'Inserm.
Au début des années 1990, les ministères sont devenus de plus en plus interventionnistes. Claude Griscelli, en tant que conseiller au ministère de la Recherche, a commencé et Claude Allègre a continué, dans des proportions tout à fait déraisonnables. Si bien que l’on a vu le maniement de sommes de plus en plus directes par les ministères de la Santé et de la Recherche et qui ne passaient ni par l'Inserm ni par le CNRS : d’abord, le programme hospitalier de recherche clinique (PHRC) de Claude Griscelli et, ensuite, les grands appels d'offres tels que celui pour les génopôles. Ces modes d’organisation du financement de la recherche dépossèdent l'Inserm et le CNRS d'une partie de leurs prérogatives et fait la preuve d’une certaine défiance envers eux. Cependant là où le problème est beaucoup plus tragique, c’est lorsque l'Inserm est contesté dans sa raison d'être, c'est-à-dire lorsque l'on crée l'institut des maladies rares, l'institut du cancer, l'ANRS…, car c'est là une contestation majeure de l'Inserm.

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© Illustration : Ernest Barrias - La Nature se dévoilant à la Science - Conception graphique : Les Petits Suisses