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Arnold Munnich
Arnold
Munnich est né le 9 octobre 1949 à Paris. Il a mené ses études
secondaires au lycée Claude-Bernard à Paris et ses études
universitaires à la faculté de médecine Necker de Paris et à la faculté
des sciences de Paris VII.
Interne des hôpitaux de Paris (1975-1982), docteur en médecine (1979).
Chef
de clinique à la faculté de médecine de Paris dans le service de Jean
Frézal à l’hôpital Necker - Enfants malades (1986-1990).
Docteur es sciences (1988).
Professeur
de génétique à l'université Paris V depuis 1989, il est chef du service
de génétique de l'hôpital Necker - Enfants malades.
Directeur des
unités de recherche Inserm 12 « Handicaps génétiques de l’enfant »
(1990-1992), puis 393 « Handicaps génétiques de l'enfant » (1993-2006)
et 781 « Génétique et épigénétique des maladies métaboliques,
neurosensorielles et du développement » (depuis 2006).
Arnold Munnich a été nommé conseiller à la Présidence de la République le 16 mai 2007.
Instances scientifiques
Membre
de la commission scientifique spécialisée de l’Inserm « Cancérologie et
hématologie moléculaires et cellulaires, biologie moléculaire du gène,
génétique et cytogénétique » (1987-1990).
Sociétés savantes - Académies
Correspondant
(1996), puis membre de l’Académie des sciences - Institut de France,
section de biologie humaine et sciences médicales (2004).
Membre de l'Institut universitaire de France (2003).
Prix - Distinctions
Prix
Jean-Hamburger de la Ville de Paris (1994), prix Jean-Pierre Lecocq de
l'Académie des sciences-Institut de France (1999), prix Eloi Collery de
l'Académie de médecine (1999).
Grand Prix Inserm de la recherche médicale (2000), prix Jean Bernard de la Fondation pour la recherche médicale (2001)
Parcours scientifique et travaux de recherche
Pédiatre
et généticien, Arnold Munnich a consacré ses recherches à
l'identification de gènes responsables de handicaps neurologiques,
métaboliques et malformatifs de l'enfant à l’hôpital Necker
Enfants-Malades.
C’est en ce lieu que, au lendemain de la guerre,
Robert Debré avait confié à son ancien interne Georges Schapira la
mission de fonder un laboratoire de recherche sur les maladies
pédiatriques. Le noyau fondateur comportait, autour de ce dernier,
Fanny Schapira son épouse, Jean-Claude Dreyfus, son alter ego, plus
jeune de cinq ans, et Jacques Kruh, plus jeune de dix ans. A la fois
médecins et biochimistes, tous avaient compris l’importance de la
biologie moléculaire naissante pour la médecine, discipline à l’époque
fort peu scientifique.
Dans les années 1960, une orientation vers
les maladies génétiques avait été donnée par Maurice Lamy, Jean Frézal
et Pierre Maroteaux, qui avaient su rassembler un grand nombre de
cohortes de maladies génétiques bien caractérisées et répertoriées.
Successeur
de Jean Frézal et Pierre Maroteaux à la tête de l’unité de recherche
Inserm 12, en 1990, Arnold Munnich a mis la génétique moléculaire au
service de la pédiatrie, conciliant ainsi génétique clinique et
génétique moléculaire. Ces efforts ont conduit à réunir dans un même
lieu, à l’hôpital Necker Enfants-malades : une unité de recherche de
l'Inserm consacrée à la localisation et à l'identification de gènes
responsables de handicaps neurologiques, métaboliques, malformatifs et
sensoriels de l'enfant ; un service de génétique clinique de
l'Assistance publique-hôpitaux de Paris ; une unité de génétique
moléculaire hospitalière pré et postnatale au service des patients et
de leurs familles.
Grâce aux progrès de la carte génétique, Arnold
Munnich et ses équipes ont pu localiser et/ou identifier près d'une
cinquantaine de gènes responsables de maladies. Ainsi l’identification
du gène de la maladie de Hirschsprung, du gène de l'achondroplasie, des
gènes de l'amyotrophie spinale, de la paraplégie spastique liée au
sexe, du syndrome de Holt-Oram, de la maladie des exostoses multiples,
de la dystrophie maculaire de Stargardt et, plus récemment,
l’identification des gènes de l'amaurose congénitale de Leber, de la
craniosténose de Saethre-Chotzen, de l'incontinentia pigmenti et du
syndrome de Pearson (délétion de l'ADN mitochondrial), ainsi qu'une
série de gènes nucléaires responsables de mitochondriopathies.
Encore
plus récemment, Arnold Munnich et ses collègues ont démontré que
l'ataxie de Friedreich résultait d'une attaque des centres fer-soufre
mitochondriaux par une surcharge en fer et ont proposé un traitement de
la myocardiopathie spécifique de cette affection. Cette équipe a
également eu la chance de décrire la première encéphalomyopathie
mitochondriale curable par les quinones.
Les bénéfices de ces
travaux pour les enfants et leurs familles sont considérables. La
localisation et/ou l'identification de ces gènes a rendu le conseil
génétique possible et permis, chaque année, à 350 couples à risque
d'attendre sereinement l'enfant qu'ils espéraient, dans le cadre des
diagnostics prénatal et préimplantatoire pour lesquels l'équipe
d'Arnold Munnich est habilitée. Surtout, ces avancées permettent
maintenant d'envisager l'approche thérapeutique de ces maladies
génétiques, notamment pour l'amyotrophie spinale et l'ataxie de
Friedreich.
Depuis 2006, Arnold Munnich dirige l’unité Inserm 781 de
génétique et épigénétique des maladies métaboliques, neurosensorielles
et du développement, dont les axes de recherche concernent, notamment,
l’étude des cellules embryonnaires humaines, la génétique et
l’embryologie des malformations congénitales, l’étude des anomalies
génétiques de la croissance osseuse, les génodermatoses, la génétique
et cytogénétique des retards mentaux, la génétique ophtalmologique,
l’étude de la dystrophie myotonique de Steinert.
Inserm actualités n°128, septembre 1994
Unité de recherche Inserm 393 « Handicaps génétiques de l’enfant »
Directeur : Arnold Munnich
Décrire
de nouveaux syndromes malformatifs, neurologiques ou métaboliques,
démembrer les entités existantes grâce aux progrès de la cartographie
génétique et démontrer ainsi la place prépondérante qu'occupe
l'hétérogénéité génétique dans les anomalies du développement,
localiser, identifier et caractériser les gènes qui en sont
responsables, reconnaître et valider les mutations dans ces gènes,
élaborer, enfin, des procédures de diagnostic, de prévention prénataux
et, bientôt, de traitement de ces affections. Tels sont les objectifs
que se fixe l’unité, créée le 1er janvier 1994.
Durant les trois
années de transition de l'unité de recherche 12 « « Handicaps
génétiques de l’enfant », les conditions nécessaires à la réalisation
d'un tel projet ont été réunies : d'abord, rassembler tous les
protagonistes de ce projet dans un même lieu, un laboratoire de 370 m²
implanté au cœur de l'hôpital des Enfants malades, en partie grâce à
l'aide de l'Association française contre les myopathies (AFM) ;
ensuite, accroître le potentiel de recherche (six chercheurs Inserm,
deux chercheurs CNRS, neuf ingénieurs et administratifs) ; enfin,
réunir, dans un véritable centre de génétique, les partenaires naturels
: 1) le service de génétique médicale de l'hôpital des Enfants malades
(16 consultants, 5 000 consultations annuelles), implanté depuis le 1er
octobre 1992 au contact étroit de l’unité de recherche ; 2) la banque
d'ADN du centre de génétique, créée grâce à l'aide de la Fondation
Paribas qui, d'une capacité de 44 000 prélèvements, accueille des
prélèvements d'ADN de toute origine, dès lors que le patient a été
examiné par un généticien clinicien qui a porté un diagnostic ou fait
un descriptif précis, validant ainsi le matériel stocké ; 3) le fonds
documentaire, patrimoine de l'unité de génétique depuis plus de trente
ans, et les bases de données informatisées, comme les logiciels d'aide
au diagnostic qu'impose l'accroissement rapide des connaissances
génétiques (Genome Interactive Database et Genatlas créés par Jean
Frézal, Omim, GDB, Gendiag, Possum, London Database, Medline, etc ... )
; de même, ont été implantés dans l'unité, l'analyse de linkage et les
outils statistiques de la cartographie génétique ; 4) un laboratoire
hospitalier de transfert aux fins d'applications pratiques et de
valorisation de nos recherches, avec un pôle de diagnostic prénatal
soutenu par l'Association française pour le dépistage et la prévention
des handicaps de l'enfant, et un pôle postnatal pour le diagnostic
moléculaire d'affections génétiques qui sont au centre des
préoccupations de recherche de l’unité.
Le projet repose sur les travaux de trois équipes de recherches.
•
La première équipe consacre ses travaux à la pathologie moléculaire
d'affections héréditaires dont les gènes sont clonés (phénylcétonurie
et maladies mitochondriales). Elle réunit le potentiel biochimique et
enzymologique de l'unité et constitue, à ce titre, un banc d'essai pour
les indispensables études fonctionnelles que requiert la validation des
génotypes mutants identifiés. Passionnée par les bases biochimiques et
génétiques qui sous-tendent l'hétérogénéité clinique de ces affections,
elle consacre ses efforts aux corrélations génotype-phénotype dans la
phénylcétonurie, ainsi qu'à la description, au démembrement et à la
pathogénie des maladies mitochondriales. A son actif : l'épidémiologie
génétique de la phénylcétonurie en Europe de l'Ouest, l'élucidation du
syndrome de Pearson, les premiers diagnostics prénataux de maladies
mitochondriales et les explorations enzymologique et moléculaire de la
chaîne respiratoire mitochondriale et de ses anomalies chez l'enfant
(cardiomyopathies, atrophies villositaires, défaillances hépatiques,
néphropathies mitochondriales).
• La seconde équipe se consacre
aux neurocristopathies, à l'observation des anomalies de la
morphogenèse, à la pathologie osseuse constitutionnelle, ainsi qu'au
démembrement de syndromes polymalformatifs par les méthodes de la
génétique moléculaire et de cartographie primaire. Cette équipe
démontre le caractère "fédérateur" d'un projet de recherche sur les
malformations, dès lors qu'il conduit à rassembler des généticiens
cliniciens experts dans leur domaine, des jeunes pédiatres et des
scientifiques d'horizons différents, réunis par un même intérêt pour le
décryptage d'anomalies du développement humain précoce. Elle s'est
récemment illustrée par la localisation (chromosome 10q), puis
l'identification du gène de la maladie de Hirschsprung (l’oncogène
Ret), la localisation (chromosome 4p), puis l'identification du gène de
l'achondroplasie (le Fibroblast Growth Factor Receptor 3),
l'identification d'un gène de paraplégie spastique liée à l’X (SPG2,
par mutation de la Proteolipid Protein), la localisation du gène du
syndrome de Holt Oram et celle d'un gène responsable d'une forme de
maladie exostosante.
• La troisième équipe consacre ses travaux à
la cartographie physique et génétique des handicaps neuromusculaires et
sensoriels. Forte de trois localisations génétiques majeures dans les
trois dernières années (les amyotrophies spinales sur le chromosome 5q,
le syndrome de Usher sur le chromosome 14q et la maladie de Stargardt
sur le chromosome 1p), ce groupe a recours aux technologies de pointe
en matière de cartographie génétique et physique de haute résolution,
en vue d'identifier les gènes en cause (clonage de grands fragments
d'ADN dans les YACs, construction de banques de cosmides, générations
de sondes polymorphes et de microsatellites dans les régions
d'intérêt... ) D'étroites collaborations unissent ce groupe au Centre
d'études des polymorphismes humains (CEPH) et au Généthon. Cette équipe
vient de rapporter les premières délétions du chromosome 5q12-q13 dans
les amyotrophies spinales de l'enfant.
En conclusion,
l'originalité du projet de l’unité tient à la réunion dans un même
lieu, le Centre de génétique médicale, des différentes composantes de
la génétique d'aujourd'hui : génétique clinique, biochimie génétique,
génétique moléculaire, génétique quantitative, en étroite collaboration
avec le laboratoire hospitalier de cytogénétique et dans
l'environnement pédiatrique privilégié de l'hôpital des Enfants
malades. Cette originalité tient aussi aux possibilités de
collaborations qui s'offrent maintenant à nous dans le cadre de la
création récente de l'Institut fédératif de recherche des Enfants
malades, dirigé par Jean Rey, qui rassemble six unités de recherche
Inserm fondatrices : l’unité 30 « Biologie et pathologie de la
croissance », dirigée par Raphaël Rappaport, l’unité 132 «
Immunopathologie et rhumatologie infantile », dirigée par Alain
Fischer, l’unité 192 « Physiopathologie et génétique des néphropathies
de l’enfant », dirigée par Marie-Claire Gubler, l’unité 383 «
Génétique, chromosome et cancer », dirigée par Claudine Junien, l’unité
393 que je dirige, l'unité CNRS 1335, dirigée par P. Sinet et Pierre
Kamoun et une unité associée, l'unité 158 « Savoirs et pratiques dans
le champ médical, histoire, sociologie, psychanalyse », dirigée par
Patrice Pinell. L'originalité tient encore aux liens qui nous unissent
au pôle adulte du campus de l’hôpital Necker et au second institut
fédératif de recherches de Necker, dirigé par Jean-François Bach,
formant ainsi l'Institut Necker, tant il est vrai que la génétique
n'est plus aujourd'hui l'apanage d'une tranche d'âge ni même celle
d'une seule spécialité médicale. L'originalité tient, enfin, au souci
constant de combiner, dans les objectifs scientifiques comme dans la
formation des jeunes généticiens, une approche clinique et une approche
moléculaire de la génétique médicale. C'est cette pluralité d'approches
qui permettra à l’unité de conserver sa tradition de génétique
clinique, tout en dotant celle-ci de l'outil moléculaire nécessaire à
la réalisation de son projet.
Sélection de publications
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Gianfrancesco F, Ciccodicola A, d’Urso M, Woffendin H, Jakins T, Donnai
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Genomic rearrangement in NEMO impairs NF-kappaB activation and is a
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- Amiel J, Laudier B,
Attie-Bitacht T, Trang H, De Pontual L, Gener B, Trochet D, Etchevers
H, Ray P, Simonneau M, Vekemans M, Munnich A, Gaultier C, Lyonnet S.
Polyalanine expansion and frameshift mutations of the paired-like
homeobox gene PHOX2B in congenital central hypoventilation syndrome.
Nat Genet, 33: 459,61, 2003.
- Ching YH, Ghosh TK, Cross SJ, Packman
EA, Honeyman L, Loughnas S, Robinson TE, Dearlove AM, Ribas G, Bonser
AG, Thomas NR, Scotter AJ, Caves LS, Tyrrel GP, Newbury-Ecob RA,
Munnich A, Bonnet D, Brook JD. Mutation in myosin heavy chain 6 causes
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- Munnich A. Advances in genetics: what are the benefits for patients? J Med Genet, 43: 555-6, 2006.
Ouvrage
Munnich A. Glorion C. La rage d’espérer. La génétique au quotidien. Plon, Paris, 1999.