En cas d'usage de ces textes en vue de citations,
merci de bien vouloir mentionner leur source (site histrecmed), ses auteurs et leurs dates de réalisation

Pourriez-vous dire un mot de votre background monsieur Prud’homme ?
Au cours de l’internat, j’ai eu la chance de passer un an au Canada dans le cadre d’un échange franco-québecois. Mais je n’étais qu’à moitié content parce que je ne parlais pas très bien anglais. Né en 1947, mon père avait décidé que ma formation serait latin-allemand, il considérait que pour apprendre l’anglais, il fallait d’abord faire de l’allemand. Donc quand je me suis retrouvé au Québec, je disais aux mecs que je ne parlais pas bien l’anglais et ils me répondaient : 'pas de problème, nous on ne veut pas le parler'. Donc ce n’était pas le meilleur bain linguistique… ! Bon, cela m’a tout de même permis de voir ce qu’était la médecine anglo-saxonne. Elle n’a rien à voir avec la médecine française. À l’époque pour celle-ci le clinicien était le roi, là-bas c’était le biologiste.

Quand avez-vous commencé à faire de la paillasse ?
Interne, j’ai fait de la biochimie pour devenir l’équivalent de chef de clinique assistant, bi-appartenant. J’ai travaillé dans un laboratoire de l’Assistance Publique puis dans un laboratoire de recherche à Bicêtre (chez Edwin Milgrom). J’ai fait des recherches sur le cancer du sein pendant treize ans. Mais si je n’avais rien fait, cela serait revenu exactement au même : le domaine était assez difficile puisqu’il concernait la portion la plus biochimique de la médecine, l’hormonologie, l’endocrinologie.

Dans quelles circonstances êtes-vous entré à Généthon ?
J’ai été recruté en janvier 1992 par Daniel Cohen. Je l’ai rencontré par hasard. Je cherchais du boulot. Quand on est assistant bi-appartenant normalement maintenant c’est au maximum quatre ans. Moi j’y suis resté douze ans. C’est le statut des précaires ! De même qu’il y a des précaires en sciences, il y avait dans le temps des précaires en médecine ! Si vous êtes nommé agrégé ça va, mais si ce n’est pas le cas, ça ne marche pas. Depuis, on a créé les mono-appartenants qui n’existaient pas à l’époque. Donc, j’ai été engagé à ‘Généthon’, un organisme que j’ai donc eu la chance de connaître à ses débuts. Vous savez que Généthon a démarré en octobre 1990. Ils avaient besoin de quelqu’un qui s’occupe de la banque d’ADN parce qu’ils avaient compris qu’il fallait le collecter sérieusement auprès des familles. Une étude génétique c’est d’un côté des familles, plus elles sont belles, en terme génétique - ça veut dire plus elles sont grandes, avec de nombreux patients, plus elles sont consanguines -, plus l’analyse génétique est facile.

Et vous avez travaillé avec Jean Weissenbach
Daniel Cohen est parti assez rapidement (début 1993) et mon patron est devenu Jean Weissenbach. C’est avec Jean que j’ai participé aux cartes génétiques (1992 –1996), celles qui ont transformé l’analyse des maladies génétiques. La carte à laquelle j’ai participé est celle des hybrides d’irradiation, où l’on positionne des marqueurs non-polymorphes sur les chromosomes. Par la suite, malheureusement, Généthon a changé d’orientation, et en 1996-1997 Jean Weissenbach est parti pour créer le Centre National de Séquençage (CNS).

Vous l’avez suivi au CNS ?
Non, je suis resté à Généthon pour continuer à m’occuper de la banque d’ADN et de la collecte des familles. J’aurais dû passer au Centre National de Génotypage (CNG) avec Mark Lathrop, mais cela n’a pu se faire à cause d’une affaire de contrats et de magouilles. Je suis donc resté à Généthon alors que cet organisme était en train de se réorienter vers les thérapies géniques. Mais j’avais l’impression d’être devenu une sorte de verrue qui ne servait pas à grand-chose… J’ai quand même fait des boulots avec des gens du CNG mais pas ce qu’on aurait dû faire s’il y avait eu une évolution logique à Généthon dans l’analyse des maladies génétiques.

Cohen est médecin, mais pas Weissenbach, lequel est pharmacien. Ça fait une différence dans l’affaire ?
Complètement. Daniel Cohen se vante d’être à la fois un musicien et un ingénieur. Un ingénieur, ce n’est pas tout à fait exact, mais il aime bien l’ingénierie. C’est lui qui est à l’origine de Généthon. C’est la rencontre de Daniel Cohen au point de vue scientifique avec Jean Dausset comme garantie scientifique et de Bernard Barataud au point de vue financier et décisionnaire. C’est donc Daniel Cohen qui a proposé à Jean Weissenbach de faire la carte génétique. Il est allé le voir à Pasteur et ce dernier est venu travailler au CEPH pendant six mois. Ils ont étudié la possibilité de faire la carte génétique. Au bout de six mois Jean a dit que c’était possible pour une centaine de marqueurs. Cohen lui a répondu qu’il en faudrait 5 000 ou 50 000 ! Jean lui a dit que ça n’était pas possible car beaucoup trop cher. Daniel lui a répondu : "ne t’en fais pas. J’en fais mon affaire"… Et c’est ainsi que les ‘Frenchies’ ont réussi à lancer l’affaire, à la surprise et au grand dépit des Américains.

Daniel Cohen avait créé le CEPH avec son patron Jean Dausset, quel a été le rôle de celui-ci dans l’entreprise ?
C’est Jean Dausset qui a eu cette idée très importante de collecter des grandes familles. Mais l’affaire de Dausset, effectivement c’est l’étude du HLA. Le HLA ça impliquait, entre autres, les greffes de peau… Il avait l’avantage de travailler avec les gens de la SNCF, donc il disposait d’une collection superbe de familles françaises, des familles de grande taille, des gens très fidèles. L’étude du HLA c’est l’étude de l’histo-compatibilité. Cela concerne ce qui se passe quand on greffe quelque chose d’étranger sur un individu. C’est de la biochimie. Ensuite il a essayé de transmettre cette idée que de mettre à la disposition des chercheurs des banques de cellules issues de grandes familles permettrait de travailler plus rapidement sur la compréhension du HLA.

HLA –> familles = hérédité –> génétique ?
Voilà, c’est Jean Dausset qui a eu cette idée. Celles de Daniel Cohen sont un peu comme celles de Bernard Barataud. Autrement dit passer d’une science un peu artisanale à une science quasi industrielle. Qu’est-ce que c’est un chercheur finalement ? C’est un gars qui est dans une pièce avec des bocaux à cornichons sur sa paillasse et qui a ses petites idées… Cohen comme Barataud eux avaient une vision en grand : industrialiser, automatiser, etc. Jean Weissenbach quand on lui disait que c’était facile de cartographier le génome avec des robots, ça l’énervait. Il disait que les robots c’étaient les hommes.

Soit, mais ce programme génome repose tout de même sur l’essor des biotechnologies
C’est capital dans l’histoire, ce dont j’ai d’ailleurs discuté avec Jean. Je lui ai demandé : "Tu as fait les premières cartes du génome, est-ce que tu avais le sentiment de ce que tu faisais ?
- Oui, je savais que c’était important
- Mais à ce point là ?
- Tu as probablement raison. Je n’ai peut-être pas imaginé à quel point cela serait utilisé".
La grosse différence entre Daniel Cohen et Jean Weissenbach, c’est que le premier est un intuitif, un type qui va très vite mais qui ne contrôle pas les choses, l’autre est un Alsacien extrêmement rigoureux, un gars qui vérifie tout. Si on dit à Jean qu’il y a un gué, il va vérifier en mettant son pied pour s’assurer qu’il y a bien une pierre. Daniel Cohen dira lui, si on vous a dit qu’il y a un gué, allez-y, passez les gars ! Si vous prenez la carte faite par Daniel, vous verrez que son principe est essentiel et qu’elle a mobilisé les gens et des moyens, mais qu’elle est mauvaise parce que les hybrides - les chromosomes artificiels de levures créés - sont chimériques. Je me souviens de discussions dans les années 1992-1993. Jean Weissenbach disait à Daniel Cohen : "ta carte a forcément des chimères. Pourquoi ne regardes-tu pas si c’est chimérique ou pas avec les marqueurs qu’on individualise ?.
- Mais non, ce n’est pas chimérique et si ça l’est un peu, ça n’a aucune importance". Il était convaincu que le chimérisme, c'est-à-dire l’hétérogénéité des fragments d’ADN humain cloné dans les chromosomes artificiels de levure (YAC) était faible, pas plus de 3 ou 4 %, alors qu’en fait, il atteignait 80 % !.

Elle a tout de même marqué le début de l’entreprise
Par la suite, les Américains ont fait un travail très rigoureux en utilisant les mêmes outils, mais on l’imagine à l’américaine. Il y avait un génomicien américain qui est venu pour les cinq ans de Génopole, William Haseltine je crois, qui a dit dans son discours : "Je suis venu, il y a dix ans : ce que vous faisiez était génial. Je suis retourné aux Etats-Unis, j’ai fait la même chose, simplement avec plus de moyens. Je reviens dix ans plus tard et qu’est-ce que je vois ? Vous ne faites plus rien… Pourquoi ?". Alors, par traducteur interposé, Barataud lui lance : "dites à ce monsieur qu’on n’est pas des boy-scouts !
- Mais je posais la question parce que je pourrais vous aider
- Merci, mais nous, on s’occupe des maladies rares
- Bon, mais moi les maladies rares ça ne m’intéresse pas…"

Le passage du génome humain aux génomes bactériens marque une vraie rupture
Jean Weissenbach est le genre de personne qui, lorsqu’il se lance, veut que les choses soient parfaites. Récemment, j’ai montré à Pierre Tambourin la carte du génome humain qui n’est pas complètement terminée. Il y a des régions très difficiles à cloner et il y a forcément des erreurs. Or, le chromosome humain où il y a le moins d’erreurs est celui qu’a séquencé Jean Weissenbach. Même si ce n’est pas un grand chromosome, quand on regarde la carte récemment publiée dans ‘Science’, celui qui a seulement une erreur est le chromosome 14, le sien. Donc c’est Daniel Cohen qui a eu l’idée de Généthon, mais la notoriété des cartes de Généthon, c’est d’abord celle de Jean Weissenbach, puis de Daniel Cohen et enfin celle de Charles Auffray.

Charles Auffray avait lui aussi rencontré des problèmes de contamination
Charles Auffray n’a pas compris qu’on lui offrait des moyens considérables, mais qu’il ne pouvait pas faire en même temps deux choses dans deux endroits différents. Il est le premier à avoir fait du séquençage d’ADN complémentaires et tout le monde s’est gaussé quand il a publié ses banques : "Oh l’imbécile ! Il a séquencé des bactéries et de la levure". Il y avait effectivement une petite contamination, mais sans plus. Il a été surpris par l’agressivité des collègues et il n’a pas répondu. Il a préféré laisser courir. Effectivement, il y a eu une erreur technique et il a séquencé de la bactérie et de la levure, mais il y a un certain nombre de gènes que les gens ont dit être bactériens ou de levures et qui, en fait, sont humains. Le problème est qu’il ne contrôlait pas son équipe. Jean Weissenbach, à l’inverse, contrôle tout. Quand j’étais sous sa direction, il organisait des réunions une fois par semaine de l’ensemble du labo et il écoutait tout le monde. J’appelais ça la messe. Il ne laissait absolument rien au hasard.

Pourquoi Weissenbach a-t-il quitté Généthon ?
En fait, il en avait marre de la génétique humaine. Il s’est d’ailleurs vraiment engueulé avec Bernard Barataud et il est parti s’occuper de la génétique bactérienne. La raison était assez simple, comme il le dit lui-même : les bactéries, ça ne parle pas !

Mais l’ADN humain, non plus, ne parle pas…
Non, mais avant d’avoir l’ADN humain il faut causer ! Or Jean désirait mener les recherches qu’il voulait. De plus, il estimait que l’affaire du génome humain n’allait pas évoluer assez vite. Il faut voir que cequ’a fait Généthon c’est de mobiliser tout le monde sur un certain nombre d’objectifs et de montrer comment il fallait faire. Il lui revient d’avoir créé la première banque d’ADN et de cellules. Bien sûr, il y en avait aussi dans les hôpitaux, mais c’était artisanal. La vision de Généthon c’était la vision de Bernard Barataud, celle d’un technicien de l’EDF.

Le rôle de Bernard Barataud dans l’affaire
Bernard Barataud travaillait à EDF. C’est quelqu’un qui a une vision EDF, premièrement service public. L’argent ne l’intéresse pas en soi. Deuxièmement, voir grand. Si on lui dit qu’on va électrifier un quart de la France, il répond : on fait tout ou l’on ne fait rien, mais on ne reste pas entre les deux. Enfin, comme il l’explique bien dans son bouquin (‘Au nom de nos enfants’) la myopathie lui est tombée dessus comme la vérole sur le bas clergé. Il n’a pas choisi. Il a essayé de comprendre, et il est allé en particulier voir les médecins. Il raconte qu’il a vu un gars qu’on lui a présenté comme étant le chef, celui qui s’occupe le plus des myopathies, un gars dans un labo avec un bec benzène et c’est tout. Il s’est dit que ça n’était pas possible, que ça ne pouvait pas être ce gars-là, avec les moyens qu’il avait, qui allait trouver la solution pour guérir son gamin.

Le gars en question était Jean Demos
C’était le Dr. Demos et ensuite ça a été Jean-Claude Kaplan. Il y a eu aussi Georges Schapira.

Bernard Barataud insiste beaucoup sur le rôle de François Gros pour orienter l’AFM vers la recherche...
Bernard Barataud appelait Généthon "l’opération sulfureuse". Daniel Cohen savait qu’il lançait un truc que les Américains voulaient faire et B. Barataud sentait que c’était du sérieux, mais il devait mettre le conseil d’administration de l’AFM dans le coup. Ils ont créé un petit comité constitué de quatre personnes pour essayer de valider l’investissement nécessaire : Jean Rosa, François Gros, Jean-Claude Kaplan et Jean-Louis Mandel. C’est tout simple : Jean-Louis Mandel est copain avec Jean Weissenbach (ils sont en plus nés le même jour dans la même clinique !). Il était très favorable au projet. Jean-Claude Kaplan lui y était très hostile. François Gros très diplomate était sans avis. C’est donc Jean Rosa qui a fait pencher la balance, ce dont Jean Weissenbach lui est très reconnaissant. Mais il y avait aussi l’hostilité de Jean Frézal (qui faisait partie du conseil scientifique de l’AFM). Cela dit et Barataud l’a toujours dit, Frézal a eu le courage et l’honnêteté de reconnaître qu’il s’était trompé. Voilà comment s’est fait Généthon !

L’apport de Généthon en médecine ?
Qu’est-ce que Généthon a changé ? Une explosion phénoménale des connaissances en génétique ! On en arrive maintenant à ce qu’on pourrait appeler la clinique inverse. Le nombre de maladies d’origine génétique ne cesse d’augmenter. Ca pose évidemment des problèmes au niveau thérapeutique. Qu’est-ce qui vous dit que si vous faites quelque chose ou que si vous ne faites rien, cela ne reviendra pas au même ? Il y a une évolution spontanée. On ne sait pas. Donc on voit bien qu’il va y avoir une accumulation très importante à faire en termes de nosologie.

La médecine progresse d’abord en matière diagnostique, mais souvent beaucoup plus tard en thérapeutique
Du point de vue du diagnostic, il y a trois grands groupes quand on regarde l’ensemble des maladies génétiques. Premier groupe : les maladies génétiques où quand on regarde les signes cliniques on peut dire c’est tel gène de telle maladie, mais ce sont les moins nombreuses (10 %). Deuxième groupe : les maladies génétiques où vous avez un ensemble de signes cliniques, mais vous ne pouvez pas dire si c’est tel ou tel gène. Là, les évolutions sont très variables. Troisième groupe : les maladies dont les gènes ne sont pas encore identifiés. Donc il va y avoir une accumulation phénoménale de connaissances. Ceci a entraîné des conséquences importantes : la prise en compte par les médecins de ces maladies, et de l’archaïsme de leur pratique. Aujourd’hui, la vision encyclopédique et classique de la médecine ne correspond plus à rien. On est passé à un mode de compréhension où les techniques priment tout. Parmi les applications pratiques des techniques – et cela est dû à Bernard Barataud, à l’AFM, au Téléthon avec les maladies rares. L’important est de comprendre qu’on ne peut pas tout savoir sur tout.

Cette manière de voir est valable pour toute la médecine ?
C’est valable pour les maladies rares, mais aussi pour les maladies fréquentes. Il y a deux autres choses qui changent le paysage quand on regarde ça à très long terme. 1990, les cartes du génome, 2003 le séquençage, 2006 les cellules iPS. La machine est en train d’exploser avec ces deux trucs. Avec le séquençage et les cellules souches iPS qui offrent des possibilités de diagnostic, de screening des molécules et éventuellement de thérapie, on entre dans un domaine face auquel Daniel Cohen avait compris que la médecine pouvait devenir opérationnelle grâce aux nouveaux outils des biotechs… C’est l’histoire de cette aventure extraordinaire qu’il faut faire maintenant …

D’où le lancement de l’histoire du programme génome ?
Il y a un an, Jim Watson a convoqué une réunion où il a invité des historiens, des gens qui ont participé à l’aventure, des chercheurs du génome. Il y avait un Anglais (… ?) et un Français (J Weissenbach). Il leur a dit : il y a eu trois aventures exceptionnelles au cours du vingtième siècle, l’atome, le génome et la conquête spatiale. On a écrit l’histoire de l’atome, de la conquête spatiale mais pas celle du génome, il faut donc la faire ». Donc chaque pays doit collecter des documents pour ensuite les mettre dans une base de données commune aux Etats-Unis. Dans cette réunion, il y avait Francis Collins qui est maintenant directeur du NIH. Ce programme anglo-franco-US est à visée grand public, historiens et scientifiques. Peut-être y ajoutera-t-on ensuite les Allemands, les Japonais et les Chinois, ce qui serait opportun compte tenu de ce qui a été réalisé par eux au cours de cette aventure. Donc Jean a accepté, mais le problème est qu’il est surbooké… Et il ne faut pas s’y noyer. Il y a une quantité phénoménale de documents à traiter, des cahiers de laboratoire, des publications, des actes décisionnels, etc. Globalement, la période à prendre en compte se situe entre 1975 et 2003 (je rappelle que si en 2003 on a annoncé le séquençage du génome humain, c’est que nous étions 50 ans après la découverte de l’ADN). 1975, c’est le début du clonage des gènes et en 1977 le début du séquençage… Puis, c’est l’histoire du CEPH, en Europe d’EUROGEM’, puis de Généthon et ensuite c’est le CNS (Génoscope) - CNG. Au niveau de Généthon entre 1990 et 1997 ce sont les cartes du génome avec Daniel Cohen, Jean Weissenbach, Charles Auffray puis après et jusqu’à la fin essentiellement Jean Weissenbach. En 1997, avec l’arrivée d’Olivier Danos, un virologue formé à l’Institut Pasteur qui est allé aux Etats-Unis, Généthon développe un programme de vectorologie et de thérapies géniques. Mais Danos part fin 2004 et l’on rentre dans des applications cliniques de la vectorologie.

Aujourd’hui, le CNS-Genoscope est rattaché à qui ?
Le CNS et le CNG sont donc regroupés au sein d’un groupement d’intérêt public (G.I.P.) et dépendent aujourd’hui du CEA sous le nom d’’Institut de génomique’ dont le patron est Jean Weissenbach (Jean n’était pas très satisfait que ça soit rattaché au CEA mais comme un GIP n’est pas une structure pérenne, contrairement au CEA, cela a permis de stabiliser l’entreprise). Donc, à l’instigation de Bernard Barataud, le gouvernement a investi le domaine à partir de 1997 avec la création du CNS-CNG. Il disait qu’il fallait une structure pour faire des recherches sur les médicaments et il a réussi à mobiliser les autorités locales (la Région, le département). Quant à Génopole (dirigé par Pierre Tambourin) sa fonction est d’assurer la coordination entre l’AFM, Généthon, le CNS (Génoscope); le CNG, l’Université, et les sociétés de biotechnologies. Mais le Génopole d’Evry (le G.I.P.) ne dépend pas du CEA.

Aujourd’hui en France, sur le plan institutionnel, comment se présente l’organisation de la recherche génomique ?
Très simplement. Généthon était la boîte à outil de Bernard Barataud. L’AFM à l’époque ne le considérait pas comme ça (mais plus comme quelque chose extérieur à l’AFM), alors qu’aujourd’hui, c’est le contraire. En 1990, Généthon a été créé comme une association ‘loi de 1901’ par le CEPH et l’AFM. Son premier financeur à 90 % c’est l’AFM. Ce qui représente un budget de 22 M€ par an à la date d’aujourd’hui. On peut distinguer à Généthon trois phases : entre 1990 et 1997, on fait les premières cartes du génome, en 1997 Jean Weissenbach s’en va et crée le CNS. Généthon avec Olivier Danos a pour nouvel objectif le développement de la thérapie génique (1997-2005). La troisième phase est l’application à l’homme de la thérapie génique à partir de 2005. Le CNG (comme avant le CNS) est créé grâce à une mobilisation de Bernard Barataud et du gouvernement qui commence à investir plus directement dans la génomique à partir de 1993-1995. Mais l’AFM reste très impliquée. Puis il y a la création d’Istem (Institut des cellules souches pour le traitement et l’étude des maladies monogéniques-2005) et celle de l’Institut de Myologie (1996). Pour Istem, l’AFM participe à 50 % du budget de 7 millions d’euros. L’institut de Myologie a également un budget de 7 M€ et l’AFM y participe à plus de 90 %. Dernière chose à préciser : on voit bien que Généthon était une excroissance qui fonctionnait en dehors du système. C’est ce qu’a très bien compris Arnold Munnich à l’hôpital Necker qui développe un programme qui s’appelle ‘Imagine’. Munnich est conseiller spécial de Sarkozy. Le budget initial qui était de 30 M€ atteint aujourd’hui 180 M€… La deuxième personne qui a parfaitement compris le système est Philippe Froguel (‘Génomique et physiologie moléculaire des maladies métaboliques’ de l’Institut Pasteur de Lille). La troisième est Alexis Brice avec les maladies neurologiques, Alzheimer, Parkinson et toutes les autres maladies neuromusculaires à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière. Et puis il y a aussi l’IGBMC de Strasbourg avec la clinique de la souris. Donc, globalement, la France est assez puissante dans ce secteur et l’on voit bien les modifications opérées dans le domaine des études génétiques sur le plan scientifique, sur le plan médical (avec les plans des maladies rares) et aussi sur le plan social (avec le rôle considérable des associations de patients).

© Illustration : Ernest Barrias - La Nature se dévoilant à la Science - Conception graphique : Les Petits Suisses