En cas d'usage de ces textes en vue de citations,
merci de bien vouloir mentionner leur source (site histrecmed), ses auteurs et leurs dates de réalisation
| Piotr Slonimski et la
génétique de la levure (entretiens avec E. Kulakowska et J.-F. Picard, 1999-2001 |
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 DR |
Piotr Slonimski, né à Varsovie en 1922, décédé à Gif sur Yvette en 2009, est issu d'une lignée de scientifiques et d'artistes polonais. Il a fait ses études à la faculté clandestine de Varsovie pendant la guerre tout en faisant de la résistance dans l'armée secrête (A.K.) et il a obtenu son doctorat de médecine à Cracovie en 1946. Venu en France l'année suivante, il est recruté par le CNRS au laboratoire de génétique physiologique de Boris Ephrussi (Institut de Biologie physico chimique) où il participe à la découverte de la génétique mitochondriale qui est le sujet de sa deuxième thèse ès sciences (1952). En 1967, il crée le Centre de génétique moléculaire du CNRS à Gif sur Yvette où il est l'un des principaux artisans d'une discipline en plein essor, la génomique. Professeur de génétique à l'Université de Paris 6, il a été élu à l'Académie des sciences et il a reçu la médaille d'or du CNRS en octobre 1985 (cf. le texte de l'allocution prononcée en cette occasion).
A votre arrivée en France en
1947 quelle était la situation de la génétique ?
Au lendemain de la guerre, la situation de
la biologie en France était très curieuse, au moins par
rapport à celle des pays anglo-saxons ou même de la
Pologne, mon pays d'origine. En un mot, les connaissances en
génétique étaient quasiment nulles. Même la
biochimie était beaucoup moins avancée qu'en Allemagne
ou en Autriche pour ne pas parler de l'Angleterre ou des Etats-Unis.
Philippe L'Héritier, l'un des rares généticiens
français de l'époque - mon parrain lors de mon
entrée au CNRS - disait qu'il n'y avait pas de biologie en
France tout simplement parce que le terme n'existait pas, elle
était supplantée par les vieilles sciences naturelles.
L'enseignement universitaire était caractérisé par
la souci de privilégier les sciences de classification. Les
titulaires de la chaire de biologie de l'évolution à la
Sorbonne (Maurice Caullery puis Pierre P. Grassé) ne
s'intéressaient ni à la génétique ni
à la biochimie et ils avaient le plus profond mépris pour
les sciences expérimentales. Or, chacun sait que la
génétique, comme la biochimie, est réductionniste
par essence ; ces deux disciplines ne pouvaient pas, disaient les
'holistes', rendre compte de l'ontogenèse, ni expliquer les
mécanismes de l'évolution et les naturalistes
considéraient la génétique morganienne comme une
sorte de pinaillage : l'étude des poils sur la patte de la
mouche.
Donc la génétique
morganienne perçue comme un formalisme abstrait
Il faut se souvenir des débuts de la
génétique, une discipline qui n'est pas née comme
on le dit souvent avec le moine Gregor Mendel, puisque ses vrais
promoteurs sont un peu postérieurs, Thomas H. Morgan aux
Etats-Unis, William Bateson en Angleterre, Karl Correns, E. V.
Tschermak, Hugo de Vries ou Richard Goldschmidt en Allemagne et en
Autriche. Ces gens étaient réductionnistes à
outrance, c'est-à-dire qu'ils ramenaient l'être vivant
à un certain nombre de points sur une ligne. Ils ne se
préoccupaient pas de se demander comment ces points, ces
gènes, ce génotype, faisaient que nous sommes ce que nous
sommes . En fait, la génétique est la première
discipline des sciences de la vie à avoir donné naissance
à un formalisme totalement abstrait, mathématique,
indépendant des sciences physiques et chimiques puisque non
fondée sur la connaissance du matériel
génétique telle qu'on l'a acquise par la suite. En fait,
Morgan se foutait royalement de savoir si les gènes
étaient faits d'acide nucléique ou de protéines.
Pour lui la génétique était une démarche
abstraite mais avec une logique et un formalisme que nous utilisons
toujours aujourd'hui. Ce que nous avons appris ensuite, c'est que le
support matériel de cette abstraction, c'est de l'ADN.
La génétique
suscitait aussi l'intérêt des physiciens et des biochimistes
Si la préoccupation des premiers
généticiens était de démontrer que les
gènes étaient l'équivalent des particules
élémentaires en physique (des unités
génétiques organisées d'une façon
linéaire), on comprend pourquoi les propriétés de
ces molécules héréditaires interpellaient
tellement les physiciens et les chimistes. Il y avait donc deux grands trends en
biologie avant-guerre : d'une part des généticiens qui
faisaient totalement abstraction de la nature moléculaire des
phénomènes, de l'autre des physico-chimistes qui
s'intéressaient aux colloïdes, aux macromolécules.
C'est la rencontre de ces deux courants qui a donné naissance
à la génétique moléculaire : d'un
côté l'étude des structures, de l'autre celle des
fonctions. Délibérément, Morgan avait
déclaré qu'il ne s'intéresserait pas à la
fonction parce que c'était trop difficile et il s'était polarisé sur la structure. Aujourd'hui,
si grâce à elle on peut observer celle ci grâce aux
progrès de l'instrumentation et si on parle de
génétique moléculaire, on peut parler de
progrès expérimental car celui-ci s'est accompagné
d'une sorte d'appauvrissement intellectuel. Désormais, on sait
isoler les gènes, les découper avec des enzymes, les
réintroduire ailleurs, compter leurs bases d'acides
nucléiques, etc. Bref, c'est devenu de la cuisine. Auparavant,
il fallait interpréter, réfléchir... Dans son
superbe formalisme la génétique des débuts
était davantage une question d'intelligence qu'elle ne l'est
devenue par la suite.
Le projet d'un institut de
génétique au CNRS
Au lendemain de la guerre, Joliot qui
était physicien avait fait acheter le château et le parc
de Gif sur Yvette. L'idée du CNRS était d'y installer
des laboratoires de génétique, ceux de Philippe
L'Héritier, de Georges Teissier et de Boris Ephrussi qui
dirigeait alors le laboratoire de génétique physiologique
à l'IBPC. Si l'affaire avait marché, l'institut de
génétique du CNRS aurait du fonctionner a partir des
années cinquante, mais il y a eu des couacs. Primo, les
chercheurs parisiens, ceux de l'IBPC par exemple, n'ont pas pu suivre
parce qu'il n'y avait aucune possibilité d'hébergement
à Gif, ce qui était particulièrement embêtant
en ces temps de crise du logement. Secundo, il y avait une
rivalité entre Ephrussi et Teissier à propos de la
direction générale de cet institut. Fort de sa
réputation scientifique, le 'prince Boris' avait le soutien de
la Rockefeller, mais il avait très mauvais caractère.
Teissier était certes devenu directeur du CNRS à la suite
de Joliot parti à l'énergie atomique (CEA), mais il
n'avait pas non plus la réputation d'être quelqu'un de
particulièrement souple. Ce qui fait que L'Héritier qui
aimait avant tout la tranquillité, est parti tout seul à
Gif au début des années 1950. Après la
démission de Teissier, le CNRS a eu un nouveau directeur, un
physicien qui s'appelait Gaston Dupouy, un type qui n'aimait pas les
généticiens et en particulier Ephrussi lequel, de son
côté, le traitait du haut de sa grandeur. Il y a eu un
nouveau conflit qui a abouti à la stérilisation des fonds
Rockefeller, ce qui a retardé notre installation à Gif
jusqu'à la fin des années 1950.
Vous même, comment
êtes-vous devenu généticien ?
Pendant la guerre, j'étais à Varsovie dans l'armée
secrête polonaise (A.K.) qui combattait les nazis tout en
poursuivant mes études de médecine à
l'université clandestine. Au cours d'une opération de
l'A.K., l'attaque d'un poste de la police allemande, j'avais
récupéré le bouquin qu'un troupier avait
abandonné. Ce livre, le 'Handbuch der Biologie' de Ludwig
von Bertalanffy est ce qui m'a donné l'idée de faire de
la recherche en génétique. Il y en a un autre qui m'a
servi d'aiguillon, mais plus tard, 'What is life?' d'Erwin
Schrödinger. Le biologiste allemand Bertalanffy était l'un
des premiers à avoir introduit la notion de système
ouvert en biologie, ce qu'on appelle depuis les équilibres de
flux. Dans son livre, il citait les expériences d'un autre
allemand, Franz Möwus, qui prétendait avoir
découvert la nature chimique des gènes à partir
d'expériences de mutations réalisées sur des
végétaux. Cela m'avait passionné. Après la
guerre, ayant perdu les miens en Pologne - mes parents sont morts dans
les bombardements de Varsovie à l'été 1944 -,
j'avais décidé d'émigrer. Je ne voulais pas aller
en Allemagne pour des raisons évidentes et dans le livre de
Bertalanffy j'avais remarqué une note où il mentionnait
les travaux de Beadle et d'Ephrussi sur les gènes de la
drosophile. Beadle était comme on sait au Caltech en Californie
et c'était un peu loin. C'est ainsi que j'ai jeté mon
dévolu sur Ephrussi qui travaillait à Paris à
l'Institut de biologie physico-chimique. J'ajoute qu'en 1947 alors que
je venais de passer mon doctorat de médecine à Cracovie,
en tant que Polonais il était facile d'obtenir une bourse pour
la France. Dans ce pays, le communistes étaient encore au
gouvernement et le CNRS avait instauré un système de
bourses d'échange de courte durée qu'il tenait à
la disposition du gouvernement polonais. J'ai donc soumis ma
candidature qui a été acceptée et je suis
passé par Bruxelles chez Jean Brachet, un ami de mon
père, pour lui demander une introduction auprès
d'Ephrussi.
Et vous fûtes recruté par Boris Ephrussi
Quand j'ai rencontré Ephrussi, je lui
ai dit que je désirais travailler dans son laboratoire et je me
souviens avoir mentionné que j'avais lu le livre de
Bertallanfy. Il m'a répondu qu'il ne travaillait plus sur la
drosophile et qu'il ne voyait pas bien ce qu'il pouvait faire pour moi.
Il a tout de même ajouté : "si vous apprenez le
français, je pourrais peut être vous prendre. Revenez me
voir dans un mois..." J'ai donc appris le 'vaudois' avec une dame
Suisse de Lausanne et Ephrussi a pu m'accueillir dans son
laboratoire. Plus tard lorsqu'on lui demandait pourquoi il
m'avait pris au labo, il répondait que c'était à
cause de mon insistance intempestive, mais aussi de mes souliers qui
avaient une forme inhabituelle dans le Paris de 1947 (des chaussures en
croco, vestiges de mes trafics du marché noir dans le Varsovie
de l'occupation). En fait, je crois que son accueil s'explique surtout
par sa passion pour la recherche, l'un des traits dominants de sa
personnalité hors du commun, une caractéristique qu'il
s'avait apprécier chez ceux chez lesquels il en décelait
les symptômes.
Quand je suis arrivé chez lui, il ne m'a pas collé tout
de suite sur la levure, mais sur l'oeuf d'oursin. L'une de ses
préoccupations restait le mécanisme de la
différenciation cellulaire, la relation entre
l'embryogenèse et la génétique et les interactions
entre le noyau et le cytoplasme. Dans sa jeunesse à Roscoff,
Ephrussi avait tenté des expériences de transplantation
de noyaux cellulaires dans des ovocytes afin de voir si la
différenciation progressive dans la morphogenèse
résultait, ou non, d'une division du matériau
nucléaire. On supputait que la cellule d'un oeuf devait contenir
toutes les possibilités, qu'elle était totipotente, c'est
à dire dotée de la potentialité de fabriquer les
différents tissus, de rein, de foie, etc. Ce qui s'est
révélé être le cas (cf. l'expérience
de Briggs et King en 1952), mais pas grâce à mes manips de
Roscoff qui furent complètement ratées...
Pourquoi Ephrussi a t'il choisi la
levure comme matériel expérimental ?
Dans les années trente chez Thomas Morgan,
Boris Ephrussi avait travaillé avec George Beadle sur les
pigments de l'oeil de la mouche (Drosophila malanogaster)
grâce auxquels ils avaient pu mettre en évidence les
premiers la relation entre la modification d'un génotype et
celle du phénotype. Mais la période de la guerre a vu le
développement de la génétique des
micro-organismes. Par exemple, George Beadle avait abandonné la
drosophile pour travailler avec un biochimiste, Edward Tatum, sur des
champignons, Neurospora crassa, la moisissure du pain avec
laquelle il a découvert l'enzyme responsable d'une mutation.
Ainsi, lorsque les généticiens ont voulu étudier
la relation entre le génotype et le phénotype, ils ont
estimé que les organismes unicellulaires s'avéraient
d'accès plus facile que les organismes développés
et cela pour des raisons évidentes. Il s'agit d'organismes
à croissance rapide, simples à mettre en culture qui
permettent de faire de la génétique expérimentale
dans de meilleures conditions que les organismes plus complexes comme
la drosophile. C'est la raison pour laquelle Max Delbrück (qui
était aussi physicien de formation) puis les pasteuriens ont
choisi Escherichia coli, un bactériophage omniprésent dans
l'intestin de l'homme. Mais si le 'Groupe du phage' a permis de faire
avancer la génétique d'une manière décisive,
les bactéries ne permettaient pas d'étudier le
mendélisme parce qu'en tant que procaryotes elles n'ont pas de
reproduction sexuée. On le sait, pas de croisements, pas de
mendélisme, C'est la raison pour laquelle d'autres
généticiens, Carl Lindegren et Sol Spiegelman aux
Etats-Unis, Boris Ephrussi en France, ont choisi la levure. Saccharomyces
cerevisiæ, un organisme unicellulaire
certes, mais un eucaryote. C'est-à-dire une cellule dotée
d'un noyau qui présente des caractères sexués
indispensables à la génétique mendélienne.
Autrement dit, la levure offrait une bonne homologie avec la
reproduction sexuée des organismes supérieurs (la mouche,
l'homme...). En outre, sa multiplication est rapide puisque ses
cellules se divisent dans de bonnes conditions toutes les heures et
demi. Enfin, il s'agit d'un matériau bien connu depuis Louis
Pasteur et sur lequel on disposait de bonnes données
biochimiques grâce aux travaux des physiologistes cellulaires, Otto Warburg par exemple.
Le paradoxe des mutants de la levure, une génétique non-mendélienne
Le choix de la levure effectué
restait à trouver le moyen de provoquer des mutations. Sans
mutants, pas de génétique expérimentale.
Ephrussi a donc décidé d'utiliser un
mutagène chimique, l'acriflavine, une substance colorante
utilisée pour marquer les noyaux cellulaires ou ce qui en tient
lieu et il a découvert que ce mutagène produisait une
mutation de la levure caractérisée par l'apparition d'une
population de mutants 'petite colonie', c'est à-dire de
cellules de levure de plus petite taille que celles des souches
sauvages et présentant une perte de la coloration
provoquée par l'agent mutagène. Mais il y a un magnifique
paradoxe dans cette histoire : en effectuant ensuite des croisement
entre les souches petite avec de la levure 'sauvage' on
obtenait cent pour cent de spores sauvages et non 50 % de sauvages et
50 % de mutants petite comme on s'y attendait. Ephrussi qui
avait adopté la levure pour faire de la génétique
mendélienne se trouvait confronté à une
génétique non-mendélienne ! C'était tout
à fait surprenant.
Si le processus n'était pas mendélien, cela pouvait
signifier diverses choses notamment que ce n'étaient pas les
gènes nucléaires, chromosomiques, qui étaient
impliqués, mais ce n'était pas très clair... En
anglais, la génétique chromosomique, celle dont le
siège est le noyau, cela s'appelle la 'nuclear genetics'. Avec
les mutants 'petite colonie', nous nous retrouvions confrontés
à une 'unclear genetics', d'abord pas claire parce qu'on
en ignorait l'origine, ensuite parce qu'elle semblait d'origine extra
nucléaire. Or, cette 'unclear genetics' signait le début
d'une nouvelle aventure scientifique et pour moi la découverte
d'un objet, la levure, qui a marqué ma carrière
jusqu'à aujourd'hui... A l'époque, la question
était donc de comprendre de quoi était faite cette
génétique pas claire : " Le mutant petite colonie
diffère de la forme normale par la perte des particules
cytoplasmiques autoreproductibles essentielles à la
synthèse d'un groupe d'enzymes respiratoires ". Cette phrase
clôt une série de six articles parue dans les Annales de
l'Institut Pasteur en 1949 (B. Ephrussi, Ph. L'Héritier, J.
Tavlitzki, H. Hottinguer, A.M. Chimenès et P. Slonimski). Ma
contribution était limitée au dernier tronçon de
la phrase, c'est-à-dire à la synthèse d'enzymes
respiratoires. Elle permettait aussi de poser la question de savoir si
les particules auto-reproductibles découvertes par Ephrussi
étaient identiques ou non aux gros granules décrits par
le biologiste belge Albert Claude quelques années auparavant. Ce
que l'on a découvert ensuite est que les particules
définies par Ephrussi n'étaient autres que de l'ADN
mitochondrial et que les gros granules étaient les mitochondries.
Le Club de physiologie cellulaire
La découverte de cette
génétique non mendélienne a provoqué des
discussions passionnantes chez les biologistes moléculaires,
notamment dans les colloques organisés par le CNRS, la
Fondation Rockefeller ou d'autres, mais aussi au sein
d'un club de physiologie cellulaire. Ce club était une
assemblée informelle de chercheurs réunis par Louis
Rapkine à l'IBPC à partir de la fin des années
quarante. Il comprenait une quinzaine de personnes exceptionnelles, les
pasteuriens André Lwoff, Elie Wollmann, Jacques Monod et plus
tard François Jacob, René Wurmser, Boris Ephrussi, le chimiste Edgar Lederer, mais aussi les gens de
l'IBPC, Madeleine Gans, Raymond Latarjet, Georges Rizet, Philippe L'Héritier... De nombreux
visiteurs étrangers participaient aux discussions, en
particulier Max Delbrück, Melvin Cohn, Rollin D. Hotchkiss, Norman Horowitz,
bref les Américains avec lesquels Ephrussi était
resté en relations. Evidemment, cette génétique
non-mendélienne lui valait des discussions serrées avec
ses collègues du Caltech, tous chromosomistes convaincus. Par
exemple Horowitz disait qu'il y croirait quand il aurait vu la manip
réalisée avec un autre organisme (ce qui a d'ailleurs
été réalisé avec 'Poky' un mutant de Neurospora
crassa). Pour répondre à Horowitz, Ephrussi a
publié un papier où il donnait la clé, comment les
relations chromosomes-cytoplasme expliquaient les mécanismes de
la différenciation cellulaire. Mais à l'époque, la
levure n'avait pas le même prestige que la moisissure du pain :
le Neurospora c'était respectable, c'était
Beadle et Tatum, c'était propre, c'était clair, on avait
huit spores bien rangées dans le tétrade, on pouvait voir
facilement la relation gène-enzyme, un résultat qui fut
récompensée par le fameux Nobel de 1958 dont Ephrussi
s'est estimé - à juste titre - injustement
évincé.
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Colloque
de Royaumont en 1952
(document communiqué par P. Slonimski)La déficience respiratoire des
mutants 'petite colonie'
Peu après mes manips ratées sur l'oursin, Boris Ephrussi
m'a demandé d'étudier la biochimie des mutants 'petite'
de la levure. Il s'agissait de trouver les raisons pour lesquelles la
croissance des mutants était plus limitée que celles des
souches sauvages. Il supputait que le phénomène
était lié au métabolisme d'une enzyme, le
galactose. On connaissait à l'époque deux exemples de
mutation ressemblant plus ou moins au type 'petite', la première
chez Jacques Monod qui travaillait sur le maltose à Pasteur, la
seconde aux Etats-Unis avec les Lindegren, qui avaient découvert
la fermentation lente du galactose. J'ai commencé par
étudier le métabolisme du galactose en utilisant un
appareil de Warburg, ceci afin de vérifier le taux de
fermentation des sucres. J'obtenais 5 à 10 % de
différence et les manips étaient reproductibles, mais la
faiblesse statistique des résultats nous empêchait de
conclure. Un beau jour j'ai décidé de changer
d'expérience et de mesurer la respiration de mes souches, juste
pour voir. Coup de chance! Je trouve 100% de
différence entre les mutants et les souches sauvages.
Evidemment, ma première réaction a été de
dire le manomètre déconne, il y une fuite quelque part,
je répète la manip... Ca marchait toujours, mais ce
résultat était incroyable. Comment imaginer qu'une simple
mutation puisse intervenir dans un processus aussi fondamental que la
respiration cellulaire?
En réalité, j'avais
découvert que les mitochondries des mutants 'petite' ne
contenaient pas de cytochromes. Les cytochromes sont des
protéines qui catalysent les réactions
d'oxydo-réduction indispensables à la vie cellulaire.
David Keillin à Cambridge les avait découvert dans les
muscles de l'aile d'abeille, il pensait qu'ils avaient un rapport avec
l'énergie requise pour faire voler les insectes. En 1948, j'ai
participé à mon premier congrès de biochimie
à Cambridge et, à l'instigation d'Ephrussi, je lui ai
amené mes mutants. Keillin était un petit bonhomme
très sympa qui avait polémiqué avec Warburg
à propos de l''atmungsferment'. Quand je lui ai confié ma
souche de 'petite', il a disparu derrière sa paillasse pendant
que j'attendais dans le couloir, nerveux comme un futur papa dans une
maternité. Tout d'un coup il s'est rué dehors : "It's
true ! It's a monster ! ".
Cependant, parler d'un génotype
mitochondrial ou de quelque chose d'approchant, c'était encore
la bouteille à l'encre. Le seul point clair était que la
mutation portait sur une fonction essentielle de l'organisme, qu'elle
était située dans une partie spécifique de la
cellule située en dehors du noyau et qu'elle était
caractérisée par une défficience en cytochromes.
Il s'agissait donc d'une génétique non-mendélienne
pour au moins deux raisons, la ségrégation ne suivait pas
les lois de Mendel et son origine semblait extra-chromosomique. En
1952, j'étais encore simple attaché de recherche au CNRS
et pour passer chargé, il fallait que je soutienne une
thèse ès sciences. L'Héritier, mon parrain, comme
Ephrussi me poussaient à la roue, ce dernier m'a dit que je
pourrais bénéficier d'une subvention de publication de la
part de madame Bethsabé de Rothschild à la condition que
je respecte des délais ultra-courts. J'ai donc
rédigé ma thèse à la terrasse du
café Mahieux, en bas de la rue Soufflot, avec l'aide de Simone
Chevais et de Jean Tavlitzki deux collègues de l'IBPC. Dans mon
introduction, je disais : " Il est clair qu'on se trouve en
présence de races de levures (petite et sauvage) qui permettent
d'étudier le déterminisme héréditaire de la
biosynthèse des catalyseurs d'oxydo-réduction (avec) deux
aspects complémentaires : l'aspect génétique qui
consiste à décrire et à localiser des
déterminants héréditaires et l'aspect
physiologique, où, après avoir donné la
description aussi complète que possible des effets de la
mutation, on essaie de remonter la chaîne causale jusqu'aux
déterminants. On peut espérer permettre de traduire le
contrôle génétique (on ne parlait pas encore de
code) dans le langage de la biochimie ".
On vous considérait comme un
généticien ou comme un biochimiste ?
La publication de ma thèse m'a valu
diverses propositions de recrutement, notamment de la part de Jacques Monod qui
me suggérait de venir le seconder à l'Institut Pasteur.
J'ai hésité, mais finalement j'ai décidé
de rester à l'IBPC. Tout d'abord, Boris Ephrussi ne voulait pas
me laisser partir car j'étais devenu 'son' biochimiste. En tant
que généticien, la biochimie barbait Ephrussi. C'est
l'époque où il commençait à envisager
l'installation du laboratoire de génétique physiologique
au CNRS à Gif sur Yvette et il me disait que si le quittais, lui
même n'y mettrait jamais les pieds !
Cela dit, si le 'prince
Boris' savait charmer il pouvait aussi se rendre tyrannique. Nous
avions des habitudes de travail différentes. Lui était un
lève tôt qui arrivait au labo à six heures et moi
un couche-tard qui travaillait surtout l'après midi et la nuit
avec une coupure en début de soirée pour aller au
cinéma au quartier latin. Lorsqu'il nous arrivait de nous
croiser, quand j'arrivais à l'IBPC vers midi, il m'interpellait :
"Mais enfin Piotr, c'est à cette
heure ci que vous arrivez ? Il est midi ! Je vous attends depuis des
heures...
- Excusez moi monsieur, mais le matin, je
dors... "
Monod disait qu'il n'aurait jamais pu
travailler avec un type comme lui et ce sont les pasteuriens qui
m'appelaient le mutant résistant, d'après eux le seul
chercheur capable de survivre à ses côtés...
J'aurais donc pu travailler avec eux, mais je ne l'ai pas fait.
D'ailleurs est ce que ça aurait mieux marché qu'avec
Ephrussi, ce n'est pas sur. Monod avait lui aussi un sacré
caractère. Je me souviens de lui avoir demandé un jour :
"Dis moi Jacques, est ce que tu te
considères comme un type modeste?
- Si je suis modeste? Bien sur. Mais les autres le sont encore
plus que moi..."
Monod a introduit la cinétique en
génétique. Avec Georges Cohen, il a
intégré les gènes dans l'explication de
l'adaptation enzymatique grâce une théorie de la
double détermination de l'adaptation (substrat et gène).
A la fin des années cinquante, il était donc devenu clair que
l'information passe des gènes aux protéines ou qu'elle ne
passe pas. Le génome contient non seulement une série de
programmes, mais il est capable de les exprimer ou pas. Ces travaux ont
culminé lorsque, avec François Jacob, Jacques Monod a
étudié de manière systématique la
manière dont E. coli synthétise ß-galactosidase.
Pour empêcher toute confusion avec le concept de sélection,
Monod a proposé le terme d'induction enzymatique et c'est
Jacob qui l'a décrite comme une répression de
l'activité des gènes contrôlant la synthèse
des enzymes (l'opéron lactose). Après le Nobel de 1966,
Monod s'est tourné vers l'étude d'une classe
particulière de protéines régulatrices qui
réagissent avec l'ADN et dont il a sorti ce que je
considère comme un superbe modèle structural :
l'allostérie.
La génétique mitochondriale
La délétion de l'ADN
mitochondrial
A la fin des années cinquante, lors du départ d'Ephrussi
aux Etats-Unis, j'étais devenu ipso facto directeur du
laboratoire de génétique physiologique du CNRS que nous
étions en train d'installer à Gif-sur-Yvette. J'avais la
trentaine et peut-être étais-je alors le plus jeune
directeur dans toute l'histoire de la biologie française.
C'était une période de bonheur total. Nous étions
une poignée d'allumés qui se rencontraient dans les
congrès scientifiques. Il n'y avait aucun manuel. Nous devions
tout inventer, mais tout paraissait possible. Quelles enzymes sont
réprimées ? Lesquels ne le sont pas ? Est-ce que
ça implique une synthèse des protéines ou non ? Je
gambergeais sur les mécanismes de la régulation
génétique qu'on appelait encore la 'biosynthèse
induite des enzymes'. Malheureusement, j'ai commencé par me
fourvoyer. Avec Françoise Labeyrie, nous avions trouvé
qu'en anaérobiose, c'est-à-dire en absence
d'oxygène, une dizaine d'enzymes de la levure n'étaient
pas synthétisées et que le processus de synthèse
repartait dès qu'on mettait de l'oxygène. L'une de ces
enzymes était l-lactico-déhydrogénase et mon
idée était qu'il y avait une différence de
stéréospécificité entre l'enzyme extraite
de la levure anaérobie et l'enzyme de l'autre, mais Monod m'a
fait gentiment remarquer que topologiquement mon explication ne tenait
pas la route. J'ai mieux réussi ensuite quand avec un
généticien américain, Fred Sherman, nous avons
isolés les premiers polypeptides isofonctionnels et
monomères mitochondriaux (cytochromes iso-1 et iso-2), ce qui
nous a permis de localiser les dix premiers gènes
nucléaires contrôlant l'activité respiratoire de la
levure.
Il reste qu'avec nos mutants 'petite
colonie', génétiquement parlant nous étions
dans une sorte de cul de sac. Certains collègues comme
Charlotte Hauerbach contestaient même que l'on puisse parler de
mutation de la levure. Ça ne mutait pas en reverse, ça
ne recombinait pas, ça ne complémentait pas. Bien
entendu, on aurait pu expliquer notre affaire par le fait que
l'ADN mitochondrial était perdu, que les mutants n'en avaient
plus... Or ca ne collait pas non plus puisqu'on a pu trouver dans les
mitochondries des enzymes, des membranes, des
particules et aussi des acides acides nucléiques et que ce que l'on
ignorait était de savoir s'il s'agissait
d''ADN ou d'ARN. Il y avait de bon arguments en faveur de l'ARN. Les
travaux de Jean Brachet, par exemple, avaient placé l'ARN
quelque part entre l'ADN nucléaire et la protéine, ce
dont il avait conclu que les particules qui comportaient cet acide
nucléique étaient responsables de la synthèse
enzymatique. L'explication était d'autant plus séduisante
que les recherche de Wendell Stanley sur les virus de la mosaïque
du tabac avaient montré que l'ARN est doué de
continuité génétique. Il y avait donc des
arguments pour et d'autres contre, ainsi que du flottement chez les
généticiens. Moi même je penchais plutôt pour
un ARN.
J'ai donc confié deux sujets de thèse à
deux chercheurs du labo : l'ARN à François Lacroute et
l'ADN à Jean-Claude Mounolou. En
fait, c'est ce dernier qui a réussi à montrer que l'acide
nucléique responsable de la génétique
mitochondriale était de l'ADN. Dans les mutants 'petite
colonie', il se produit une délétion énorme
de cet ADN compensée par la répétition d'un seul
segment du génome. Sa masse ne change pas (ou très peu)
en revanche plus de la moitié, parfois jusqu'à 99 % de
ses gènes codants ayant été perdus, ceux qui
restent sont répétés cent ou mille fois de suite.
Plus tard, nous avons vérifié que cet ADN mitochondrial
est fort réduit dans sa capacité de codage. On y trouve,
selon les organismes, entre une quarantaine et une centaine de
gènes à peine et on sait désormais que ce
génome et l'organite qui l'héberge est la cible
d'un très grand nombre de gènes nucléaires
nécessaires à son expression.
La génétique comme une
cinétique
Par la suite, avec un collègue slovaque, Jan Kovacs, nous
avons trouvé un mutant 'petite colonie' d'un beau rouge
brillant après avoir traité la levure avec un
mutagène qui ségrégait de manière
mendélienne (2 :2 par croisement) et qui apparaissait, selon sa
croissance aérobique ou anaérobique sur
différentes sources carbonées. Nous supputions que ce
mutant (Op 1) était la dernière étape d'un
processus de phosphorylation oxydative, ce qui s'est
avéré être le cas. La filière
phosphorylation oxydative étant considérée comme
particulièrement trapue dans le petit monde de la biochimie,
nous avons publié dans 'Science' un papier de
méthodologie qui a ensuite servi de référence pour
illustrer l'intérêt des manips de biochimie en
génétique.
Mais, dans la biologie
moléculaire d'aujourd'hui, l'approche cinétique comme
celle des enzymologistes a presque entièrement disparu. Je
trouve que c'est dommage. Désormais, les
généticiens raisonnent en terme de signal, il passe ou
il ne passe pas, on perturbe le gène ou on ne le dérange
pas, la cellule se développe ou elle meurt. En un certain sens
il s'agit d'une approche anatomique facilement compréhensible
grâce à la fascination que représente l'analyse
des structures, le séquençage, la localisation des
inducteurs. Mais je reste convaincu que la cinétique reviendra un
jour sur le devant de la scène. On connaît ces tableaux
d'échanges biochimiques (Boheringer ou Biolab) qu'on accroche au
mur dans les labos et où sont répertoriées des
centaines de réactions qui caractérisent le
métabolisme intermédiaire. Ils résument une
cinquantaine d'années d'enzymologie, ils nous montrent comment
le glucose donne le glucose-6-phosphate etc. On y voit des
centaines de structures chimiques avec toutes les flèches qui
les relient les unes aux autres. La biologie moléculaire
fournira un jour le même genre de tableaux pour expliquer les
connexions entre gènes, ce gène ouvre celui-ci qui ferme
celui-là, etc. Cette carte sera beaucoup plus complexe que celle
du métabolisme intermédiaire qui nous donnait
déjà pas mal de fil à retordre dans les
années 1960 et elle se surimposera à l'autre avec un
tas de nouvelles flèches. Cela voudra dire qu'il faudra
recommencer à raisonner en terme de cinétique : le
gène agit en déterminant la spécificité
d'une enzyme spécifique et par là il contrôle la
manière dont la cellule reçoit son énergie.
La création du Centre de
génétique moléculaire
L'installation de la DGRST m'est apparue
comme une sorte de renaissance pour la recherche française.
Premièrement, la Délégation disposait
d'énormément d'argent, deuxièmement, elle ne
gérait directement aucun laboratoire, donc elle injectait
l'intégralité de ses moyens dans les autres organismes,
notamment au CNRS. Après qu'Ephrussi fut reparti à
Cleveland, je lui ai succédé dans la commission Biologie
moléculaire de la DGRST présidée par René
Wurmser. C'est là qu'on a décidé la construction
de nouveaux laboratoires à Toulouse, à Strasbourg ou
à Marseille et évidemment à Gif. Avec
son départ aux Etats-Unis, Ephrussi nous avait un peu
laissé dans l'expectative et c'est André Lwoff, le
président de notre comité de direction, qui m'a
demandé en 1964 de prendre l'affaire en main. Deux personnes se
sont occupées des travaux, Georges Prévost et Marianne Chancerel, un chantier de 4500 m2, un budget de huit millions de
francs, etc. L'argent venait essentiellement de la DGRST ce qui a
d'ailleurs créé quelques tensions avec la direction du
CNRS. Le directeur de la chimie, Fernand Gallais,
recommandait d'envisager un couplage du futur CGM avec l'Institut de
chimie des substances naturelles (ICSN). Il voulait relancer le vieux
projet d'institut de génétique que l'on n'avait pu
réaliser vingt ans plus tôt. Heureusement le directeur
des sciences de la vie, Claude Lévi un
ami avec lequel j'avais travaillé à Roscoff, nous a
soutenu et on a organisé le CGM en départements, chacun
doté de son responsable. Le premier était celui
de Boris Ephrussi, enfin revenu des Etats-Unis (lorsqu'il a pris sa retraite,
son département a été dirigé par Janine
Beisson). Vittorio Luzzati avait le
département de biophysique, Madeleine Gans celui de
génétique de la drosophile et moi je continuais sur la
levure. Il est vrai qu'Ephrussi a été un peu
ulcéré dans cette affaire, mais je pense qu'il n'avait
pas pris la mesure de la formidable expansion de la recherche
biologique. Il y a aujourd'hui près d'un million de biologistes
moléculaires au sens large dans le monde alors qu'à mes
débuts à l'IBPC, au lendamain de la guerre, les
équipes ne comportaient qu'une demi-douzaine de chercheurs, ce
qui représentait d'ailleurs un accroissement remarquable par
rapport à l'époque de le jeunesse d'Ephrussi où on
ne comptait que deux ou trois types autour d'une manip.
Professeur à l'université de Paris 6
Le CGM est le premier institut du CNRS à avoir signé une
convention avec la fac de Jussieu (Paris 6). Entre temps en effet,
j'étais devenu professeur. Mon élection a la fac de
sciences (1961) avait d'ailleurs soulevé les mêmes
difficultés que celle d'Ephrussi quinze ans auparavant. C'est
à dire que je l'ai due davantage aux 'sciences dures' qu'aux
'vieilles sciences naturelles' (Marc Zamanski le doyen était
heureusement favorable aux généticiens) et à mes
collègues du CNRS, Boris Ephrussi bien entendu qui m'avait
passé la main, mais aussi ses élèves, Madeleine
Gans et Georges Prévost, grâce auxquels j'ai obtenu
une situation privilégiée. Je dois reconnaitre que
celle-ci résultait d'un chantage, j'avais dit qu'il était
exclu que je fasse mes cent heures de cours hebdomadaires. Le
problème est que l'on ne peut pas consacrer cinquante ou soixante
heures par semaine à un enseignement universitaire tout en
prétendant faire de la recherche. Cependant, une de mes grandes
fiertés est d'avoir introduit avec Madeleine Gans le premier
certificat de génétique à Paris 6, après
lequel nous avons instauré le diplôme (DEA) de
génétique cellulaire et moléculaire. On peut dire
que toute une génération de professeurs de
génétique ou de biologie moléculaire est
passée par le DEA de Paris 6. Evidemment j'incitais les
meilleurs étudiants à préparer des
troisièmes cycles pour s'orienter vers l'enseignement ou la
recherche et il y aurait des tas de noms à citer : ceux de
Léa Clavilier (mon premier tricycle) comme de Geneviève
Perret, d'Éric Petruccilo, mais aussi de Pierre Netter ou
de Dario Cohen qui ont continué à faire de la recherche
au CGM avec moi, de Pierre Galzi qui est passé à
l'Agro, de Ségolène Aymé, etc.
L'ARN maturase
En matière de recherche, je peux dire
que les années 1970 ont été une période
particulièrement productive pour le CGM ce qui est dû, en
grande partie, à une vague de recrutement qui a mis en
concurrence les chercheurs de la vieille génération avec
une brochette de jeunes soixante-huitards astucieux. C'est ainsi
qu'avec D. Coen, J. Deutsch, P. Netter, E. Petrochilo auxquels se sont
joints M. Bolotin, B. Dujon, G. Michaelis et Ph. Avner, nous avons
réalisés quelques avancées significatives en
génétique moléculaire. Nous avons réussi
à isoler un grand nombre de mutants résistants aux
antibiotiques et de les utiliser pour l'étude de la
recombinaison et de la ségrégation des gènes
mitochondriaux. L'ensemble de ces croisements mitochondriaux nous a
permis d'élaborer un modèle stochastique de la
recombinaison mitochondriale qui a permis d'établir la
première carte fonctionnelle du mtDNA de la levure. Ces
travaux ont abouti à quelques résultats surprenants -
notamment à la découverte dont je suis finalement le plus
fier - le paradoxe de la nature que constitue les
propriétés d'autotomie intrinsèque de l'ARN dans
les gènes mosaïques du cytochrome mitochondrial, la 'boucle
matricide'! En 1977, nous avions émis l'hypothèse selon
laquelle cette région d'ADN était morcelée en
segments qui codaient pour la structure du cytochrome b et que ces
segments de structure étaient séparés par des
séquences intercalaires dont la fonction était d'assurer
l'épissage de l'ARN transcrit primaire et de réguler
ainsi la synthèse de deux protéines distinctes, le
cytochrome b et la cytochrome oxydase. Le pas décisif pour la
valider a été franchi par C. Jacq et J. Lazowska qui ont
déterminé la séquence nucléotidique du
gène normal et muté, c'est à dire de l'intron qui
code pour une protéine d'épissage trans-active que nous
avons baptisée ARN-maturase.
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Le séquençage du génome de la levure
La génomique et le séquençage du
génome de la levure
La
génomique vient de la génétique, une discipline
aujourd'hui centenaire, ainsi que de sa soeur cadette, plus jeune d'un
demi-siècle, la biologie moléculaire. Cela ne veut pas
dire que toute recherche en génétique ou en biologie
moléculaire aboutisse nécessairement à la
génomique car il existe entre la génétique et la
génomique une frontière floue, même pour des
généticiens. Si on considère la génomique
comme la compréhension de la signification d'un génome, on
doit rappeler que cette recherche s'est dabord faite au moyen des
techniques de la génétique classique, c'est à dire
avec l'identification de caractères observables pour lesquels on
connaissait des gènes sauvages et des gènes mutés.
Ainsi, là où la génétique classique partait
d'un phénotype pour remonter au gènotype - à tel
déréglement du phénotype correspond le
déréglement de tel gène -, la génomique fait
exactement l'inverse, elle cherche ce qui dans un génotype
explique la différence de phénotype. On sait qu'un
génome recèle davantage qu'une simple juxtaposition de
gènes. Son exploration systématique doit donc
s'intéresser non seulement à sa structure, mais aussi aux
fonctions de ces gènes, à l'ontogenèse, à la
phylogenèse, aux mutations, etc. Si le
premier effort des généticiens a été de
décrire l'arrangement des gènes dans la molécule
linéaire d'ADN, sa cartographie, le séquençage
intégral dun génome est pour sa part une nouvelle
étape puisqu'on sintéresse à la fonction des
gènes. Il s'agit donc d'une sorte d'aboutissement.
Pour comprendre cela on peut faire un parallèle avec la
structure des atomes, si on prend l'hydrogène par exemple, on
peut décrire ce corps simple par un certain nombre de
caractéristiques physico-chimiques, un gaz avec une
densité de tant, une température de liquéfaction
de tant, etc. Mais si on considère l'atome dhydrogène, on
dira c'est un proton, un neutron plus un électron et c'est
l'arrangement de ces particules qui explique les
caractéristiques de ce corps. Evidemment, le problème est
plus compliqué avec la matière organique où,
même dans les cas les plus simples de catalyse enzymatique
puisque la connaissance de la structure d'une protéine est loin
de donner sa fonction. C'est pourquoi avant la mise au point des
techniques de séquençage par Fred Sanger et Walter
Gilbert dans les années 1970, les généticiens
travaillaient en comparant des objets déjà connus.
Auparavant, il était tout simplement impossible d'envisager un
séquençage systématique, on ne disposait pas des
technologies adéquates pour mettre en relation la structure des
gènes et leurs fonctions. On comprend donc que tant qu'un
génome n'est pas intégralement séquencé, on
peut supposer qu'il existe un certain nombre de gènes
responsables de tel ou de tel processus, mais qu'on ne connaît
pas et l'on parle de 'trous'. En revanche, à partir du moment
où le séquençage est achevé, on sait si le
gène existe ou non. S'il s'agit d'un gène codant, mais
dont on ne trouve pas la fonction, il y a des chances pour que la
séquence ait été mal établie.
'Post-génomique'
ou 'protéomique' ?
Post-génomique
est un terme que je n'aime pas, mais qui semble de plus en plus
populaire, en particulier dans la bouche des politiciens. Quand Claude
Allègre était ministre de la Recherche, il avait parlé de post-génomique dans un de ses
discours, je me suis
approché de lui : "non, monsieur le ministre, le terme exact
devrait être 'post-séquençage'. Si vous dîtes
'post génomique', cela aura l'air de dire que vous faites
abstraction du génome ! Or, comment peut on faire de la biologie
sans génome". Ce que les gens veulent dire par
'post-génomique,' c'est que l'on a réalisé le
séquençage complet d'un génome et qu'on voudrait
désormais en comprendre la syntaxe, la grammaire. Donc ce qu'on
appelle 'post-séquençage', c'est en fait de la
génomique. Quand quelqu'un fait des 'DNA chips', il fait de
la génomique. Tout cela me fait penser à des
dérives du langage comme post-modernisme,
post-modernité... C'est de la foutaise. En revanche, le terme de
'protéomique' est excellent parce qu'il n'y a pas de 'post'
dedans. Vous pouvez parler du protéome, du transcriptome,
d'integrome... Bien sûr quand vous parlez de
post-séquençage, cela veut dire que vous avez obtenu la
séquence, vous êtes arrivé à la fin d'une
activité qui vous fournit un certain nombre de données,
mais cela ne veut pas dire que l'histoire s'arrête, au contraire.
La
génomique est donc une discipline scientifique. Si vous cherchez
la définition de ce qu'est une science, il y en a une qui me
plait beaucoup parce qu'elle est extrêmement précise : une
science est une activité humaine enseignée dans une
université. On pourrait donc dire que la génomique est une
science parce qu'il y a un D.E.A. de génomique à la fac.
De plus, il y a des journaux dont le titre contient 'génomique'
(ou genomics), mais évidemment cette définition
n'est pas très satisfaisante parce qu'elle est beaucoup trop
large. Je dirais donc que la génomique est une discipline
scientifique en ce sens qu'elle concerne un certain type de
démarche théorique et évidemment
expérimentale. Ce dernier point est crucial, puisque celle-ci
était quasi inexistante en génétique, en biochimie
ou en biologie moléculaire il y a un quart de siècle.
C'est-à-dire qu'il y avait des questions qu'on ne pouvait pas
poser parce que l'on n'avait aucun moyen d'y
répondre. Aujourd'hui au contraire, on dispose des technologies
qui permettent de le faire, comme : je voudrais savoir quels sont
tous les ARN messagers présents à la base de mon ongle
lorsque je fais bouger mon gros orteil et qui sont différents des
ARN messagers présents lorsqu'il est au repos.
D'où
viennent les technologies mises en oeuvre par la génomique ?
Si on
regarde les contributions des différents pays dans les techniques
de séquençage, on trouve deux techniques, l'une anglaise
(F. Sanger), l'autre américaine (A. Maxam & W. Gilbert).
L'américaine n'est plus utilisée, mais elle a joué
un rôle capital au début. Aujourd'hui on utilise la
technique anglaise parce qu'elle se prête beaucoup mieux à
l'automatisation. Pour les techniques de clonage, l'initiateur est
l'Américain Paul Berg, ensuite ça s'est diffusé un
peu partout. La PCR (polymerase chain reaction) est
également américaine. L'informatique, c'est un
mélange international avec une prédominance
américaine. Mais la contribution européenne est
très importante pour les bases de données, notamment avec
les Suisses (en particulier Amos Bairoch qui dirige un institut d'une
centaine de personnes à Genève) et l'EMBL ou avec le
programme de la levure lancé par la Communauté
européenne. Ces techniques de séquençage, j'ai
été parmi les premiers à les utiliser en France,
juste après Pierre Chambon à Strasbourg. Au Centre de
génétique moléculaire, j'avais été
l'un des premier à cartographier le génome de la levure,
puis j'avais fait l'étude de quelques séquences, celles
d'une vingtaine ou d'une trentaine de gènes. Mais il ne
s'agissait pas de génomique à proprement parler en ce sens
que notre entreprise n'était pas systématique.
Comment êtes vous devenu 'génomicien' ?
Tout a commencé un samedi de printemps 1987 lorsque j'ai reçu un coup de fil d'André Goffeau,
un collègue biochimiste belge, professeur d'enzymologie à
l'université de Louvain la Neuve. De formation enzymologiste,
Goffeau connaissait bien la génétique de la levure. Je le
connaissais depuis les années 1970, alors qu'il avait voulu
faire son post doc chez moi à Gif. En fait, il m'a
raconté beaucoup plus tard qu'on lui avait dit "chez Slonimski
c'était très dur parce qu'il n'aime pas beaucoup les
biochimistes". Or, au lieu de me contacter directement, il est
allé chez Heslot (un bon professeur de
génétique à l'INRA). Donc, Goffeau venait de se
voir proposer un job par la "DG XII, sciences et techniques' de la
Communauté européenne à Bruxelles dans le cadre
d'un programme baptisé BRIDGE (Biological Research for
Innovation Development and Growth in Europe). Mais avant d'accepter ce
job, il voulait recueillir mon avis sur le plan scientifique. Sa
demande m'intéressait et après en avoir
discuté , nous nous sommes décidés tous les
deux pour le séquençage de la levure.
Pour
réaliser le séquençage intégral d'un
génome, on imagine qu'il faut disposer de gros moyens
techniques. En outre il faut choisir un génome pas trop
complexe. L'opportunité de lancer une telle entreprise
apparaissait possible dès lors qu'on pouvait envisager de le
faire dans une coopération internationale. En fait, mon premier
job a consisté à faire du lobbying scientifique à
Bruxelles pour aider Goffeau à monter un programme
européen de séquençage. En tant que 'Pape' de la
communauté internationale des levuristes, l''International Yeast
Community', mon rôle a consisté à convaincre les
décideurs de l'intérêt de séquencer la
levure. En effet, nous avions des concurrents, il y avait le lobby de
la drosophile avec un énorme avantage puisqu'il y avait tout de
même un siècle de génétique derrière,
celui de la bactérie E. Coli (R. Dedonder à l'I.
Pasteur), voire celui d'organismes plus complexes comme la souris (chez
les Italiens) ou un petit ver marin, 'Caenorhabditis elegans'. Enfin il
y avait le projet de séquençage du génome humain
puisque les Américains étaient en train de lancer leur
Human Genome Project (HGP).
Avec Goffeau, j'ai essayé
d'intéresser le laboratoire européen de biologie
moléculaire (EMBL) à ce projet européen. L'EMBL
était alors dirigé par un suédois, Lenart
Philipson. L'EMBL employait environ mille chercheurs, il nous
paraissait donc logique de nous reposer sur lui comme support
technique. Mais la réponse du Suédois fut un niet
cinglant. Philipson estimait que le séquençage de la
levure ne présentait pas grand intérêt ou, ce qui
était contradictoire, que les Américains le feraient de
toute façon.
Les Américains lancent le
'Human Genome Project'
Derrière
le projet européen il y avait l'idée de suivre les
Américains et le HGP qui était alors dirigé par Jim Watson, le Nobel de l'ADN. A l'époque, j'ai pas mal
discuté avec lui, il voulait absolument que les européens
participent à son programme. " OK Piotr, votre levure est un
bon matériel, disait-il, mais est ce qu'on ne pourrait pas concentrer nos
efforts sur l'homme?
- Non
Jim. Si on veut étudier le génome humain, il faut dabord
commencer par des modèles plus simples. Les exploiter à
fond, les pousser dans leurs derniers retranchements. Je nai rien contre
le séquençage du génome humain, simplement,
ça ne m'intéresse pas parce que c'est trop lourd sur le
plan scientifique.
- Mais
vous verrez. Le séquençage du génome humain est
parfaitement réalisable ". Il n'avait pas tort, l'affaire
avance plus vite qu'on pouvait le craindre, mais je lui ai
répondu : " Non, le génome de l'homme est
particulièrement mal adapté pour démarrer, il est
beaucoup trop complexe. Commençons par un modèle plus simple et pourquoi pas la levure ?"
Evidemment, derrière le HGP, il y
avait des enjeux médicaux, les maladies génétiques,
la thérapie génique, etc., ce dont Watson ne faisait
d'ailleurs nul mystère. Même ici, en Europe, de bons
apôtres nous poussaient à considérer l'aspect
humain de la génomique comme une pompe à fric. Or, cette
manière de fonctionner m'est complètement
étrangère. Si une recherche doit être
financée, elle doit l'être pour elle même et non pas
en se préoccupant à l'avance des éventuels
débouchés. En plus, il y avait un autre aspect un peu
agaçant dans l'activisme des Américains, c'est
l'état d'esprit dans lequel ils mènent ce type de
recherches. Ils insistent énormément - Jim Watson en
particulier et depuis toujours - sur le fait que la motivation
essentielle dans la recherche, c'est la compétition. Ce n'est pas
que je n'aime pas les challenges, mais je suis très
égoïste et ce qui m'intéresse avant tout dans la
recherche scientifique, c'est de satisfaire ma curiosité. Enfin,
j'ajoute que quelques années plus tard les Américains ont
eux aussi viré leur cuti en s'intéressant au
séquençage d'organismes modèles. En effet, les
organismes modèles sont indispensables parce que si on peut faire
des expériences sur la fonction de leurs gènes, cela est
évidemment impossible sur l'organisme humain. Quant aux
homologies de séquences entre le génome de l'homme et
celui de la levure, il semblait suffisant pour permettre de faire des
extrapolations. En réalité, à notre surprise, on a
découvert par la suite que l'homologie était beaucoup plus
grande qu'on ne le pensait : 40 % et peut-être
même 50 % des gènes de la levure ont des homologues chez
l'homme.
Why
the Yeast?
Donc
mon opinion était que, quitte à séquencer le
génome d'un organisme modèle, il fallait commencer par le
plus simple, simplement parce qu'il nous permettrait de voir plus vite.
Lorsque j'ai proposé l'idée d'un programme européen
pour séquencer la levure résumé dans un papier
intitulé 'Why the Yeast?', j'ai avancé un certain
nombre d'arguments. D'abord la levure est un eucaryote qui
présente l'avantage sur les procaryotes de permettre de faire de
la génétique classique et sur lequel nous commencions
à avoir une bonne connaissance des interactions entre le noyau
et les mitochondries (ces dernières possèdent un
réseau très compliqué de membranes
intracellulaires typiques des cellules eucaryotes). Ensuite, la
levure est un organisme dont on connaissait à peu près le
nombre de gènes, de l'ordre de quelques milliers (disons entre
trois et dix mille au maximum). Si mes souvenirs sont exacts, au
lancement du programme environ 400 gènes de la levure
étaient déjà séquencés et nous avions
publié une première liste ('Comprehensive compilation
of 400 sequences coding for proteines from the yeast', Current
Genetics,
1988, 14, pp. 529-535). On pouvait faire
sur la levure l'analyse fonctionnelle parce qu'il y avait
déjà des techniques, certes laborieuses, mais qui
permettaient d'inactiver des gènes par la
génétique inverse, les recombinaisons homologues. Donc on
pouvait faire le 'knock out' d'un gène pour savoir ce qu'il
exprimait. C'était un argument fort parce que chez la
drosophile, par exemple, il s'avérait que la manip était
quasiment impossible à effectuer. Elle l'est devenue depuis,
mais elle reste très lourde. Chez B. subtilis, elle est plus
facile que chez E. coli, mais elle est aussi laborieuse. Quant à
la souris, ce qui prend deux semaines avec la levure prenait deux ans
avec ce bestiau. Enfin, il y avait un argument pour les écolos :
la levure, c'est inoffensif, avec elle on fait de la bière ou du
pain. Elle est 'friendly'. C'est un microorganisme que l'homme a
toujours cultivé, évidemment beaucoup plus que B.
subtilis ou que la drosophile.
Vaincre les
réticences des levuristes
Cependant, ce projet européen n'avait pas que des
amis, même chez les levuristes. En 1988 j'ai saisi l'occasion
d'une réunion de l''International Yeast Community' à
Helsinki pour présenter le projet du séquençage du
chromosome 3 (la cartographie de sa quinzaine de gènes avait
été effectuée) coordonné par Steve Oliver
à Manchester ainsi qu'un projet pilote d'analyse fonctionnelle
que je comptais coordonner au Centre de génétique moléculaire de Gif/Yvette. Or, à Helsinki, j'ai
commencé par me faire allumer par les grands pontes de la
levure. Selon eux, ce projet ne présentait aucun
intérêt : " c'est un travail idiot, du boulot de
technicien. Les gènes intéressants, on les connaît.
Piotr, comment un type comme vous peut s'intéreser à
ça? Ce n'est pas un projet scientifique, D'abord, il n'y a pas
d'hypothèse derrière..." . J'étais assis au
premier rang, je me faisais attaquer, c'est le genre
de situation qui me déprime complètement où qui me stimule à fond. Je me suis donc
levé : « Si vous savez ce qui vous intéresse
aujourd'hui, vous ne savez pas ce qui vous intéressera demain !
Il faut connaître les objets pour pouvoir les classer. Si
l'hypothèse n'est pas explicite, elle est implicite. Vous ne
pouvez pas faire une classification des objets si vous ne les
connaissez pas ". J'avais trouvé l'inspiration qui m'a
permis de renverser la vapeur. J'ai dit qu'à certains moments du
développement scientifique, il faut faire un catalogue afin de
faire avancer les connaissances et j'ai improvisé en citant des
exemples. Le premier était la liste des
planètes du système solaire de Tycho-Brahé et de
Kepler qui a conduit plus de cinquante ans après sa
réalisation, mais moins de cent !, à Newton et à la
théorie de la gravitation universelle. Le deuxième
était la classification des animaux et des plantes par
Linné avec, cinquante ans plus tard, la théorie
évolutionniste de Darwin. On ne pouvait pas imaginer une
théorie de l'évolution s'il n'y avait pas au
préalable une taxonomie des espèces. Troisième
exemple, le tableau de Mendeleïev qui débouche sur la
prédiction de la radioactivité : dans ce tableau il y a
des cases vides quil faut combler, ce qui débouche sur la
structure de l'atome sur la radioactivité, la chimie
nucléaire, etc. Bref, je concluais que l'heure était
venue de faire un catalogue complet de tous les gènes de la
levure et que c'est à partir de ce nouvel ensemble que l'on
pourrait faire avancer le travail sur les génomes.
André Goffeau organise le programme
européen de séquençage
Si
j'avais conçu la partie scientifique du programme, la
manière de l'organiser revient à André Goffeau.
Son idée était de ne pas s'appuyer sur un grand centre,
mais de constituer un réseau de laboratoires, une sorte de
'cottage industry'. Ce terme employé en Inde évoque une
organisation où on fabrique localement des produits qui sont
ensuite assemblés en un point central. Les Américains
trouvaient cela idiot car d'un fonctionnement trop compliqué.
Ils préconisaient la centralisation du programme génomes
dans un grand institut. Je dois reconnaître que leur critique
était en partie fondée puisque, assez rapidement, nous
avons du restreindre le nombre des labos impliqués dans
l'affaire. D'un autre côte, leurs grands instituts leur ont aussi
valu quelques déboires, confère le pénible
séquençage d'E. coli qui a vu les NIH se bouffer le nez
avec le Department of Energy (DoE), pour ne pas parler des difficiles
relations entre les Américains et les Japonais. Goffeau a donc
réparti le génome de la levure entre toute une
série de laboratoires, chacun travaillant sous les auspices d'un
coordinateur chargé de l'assemblage d'un chromosome. Notre
premier programme, dont le coordinateur était Steve Oliver, un
excellent biochimiste de l'université de Manchester, a
porté sur le séquençage du chromosome 3 de
Saccharomyces cerevisiae, un petit chromosome de 300 000 paires de
bases dont l'analyse fonctionnelle a été faite au CGM.
L'affaire a été menée par un consortium de cinq ou
six laboratoires, un grec qui s'est planté, deux
français, un allemand et un danois. Au début, Oliver
était un peu affolé à cause des résultats
contradictoires qu'il recevait, mais après une période de
rodage ses résultats ont prouvé la faisabilité du
programme. C'est ainsi qu'en 1991 j'ai pu annoncer l'achèvement
du séquençage du chromosome 3 - 315 339 paires de bases
spécifiant plus de 6000 gènes lors du symposium d'Elounda
en Grèce où je me suis amusé à
évoquer le retard du HGP américain.
Donc, pour chaque
chromosome de la levure, on avait un coordinateur qui fragmentait le
chromosome grâce aux enzymes de restriction et qui clonait chaque
fragment (environ 10 kilobases) pour l'envoyer aux laboratoires qui
dépendaient de lui. Au bout de quelques mois, le coordinateur
récupérait les séquences de son chromosome qu'il
validait en assurant la concordance des différentes open reading
frames. Pour le chromosome 2, le coordinateur était Feldman,
pour le 11 Bernard Dujon. Les Anglais ont fait le 9 et le 13. Quand les
Américains nous ont rejoint en 1994, ils ont
séquencés deux chromosomes (le 6 et Mark Johnson le 8).
Les Canadiens ont pris le plus petit, le 1. Les Japonais ont
participé, mais leur séquence était merdique, il a
fallu la refaire. Les autres chromosomes ont été
confiés à divers laboratoires européens. Donc
ceux-ci ont fait à peu près 60/70 % du
séquençage de la levure, les Américains 20 ou 25 %
et les Canadiens 5 %. C'est ainsi que le séquençage
intégral de Saccharomyces cerevisiæ pu être
achevé en 1996 pour être publié dans 'Nature'
l'année suivante.
Les
résultats du séquençage de la levure
Dès le séquençage du chromosome 3, nous avons mis
en évidence le fait que le nombre de gènes
découverts par le séquençage systématique
est beaucoup plus grand, beaucoup plus varié, que ce que l'on
soupçonnait à partir de nos manips
précédentes de biochimie, de biologie moléculaire
ou de génétique. Autrement dit, c'était
près de la moitié des gènes qui n'avaient pas
été découverts, ce qui veut dire que ces
gènes ne correspondaient à aucune protéine ou
enzyme connues. Cela nous a permis de découvrir que probablement
un tiers des gènes de la levure codaient pour des
protéines membranaires que nous avons mises en évidence
progressivement. Pour les désigner, on a utilisé le terme
de 'gènes orphelins' que je n'aime pas beaucoup. Orphelin a de
moins en moins de sens au fur et à mesure que l'on
séquence le génome. Je disais donc que ces gènes
qualifiés d'EEC pour 'European Economic Community'
étaient en fait des "Elusive, Esoteric but Conspicuous
(genes)", en français, des gènes énigmatiques et
mécréants! Ainsi, le séquençage
systématique d'un organisme avait démontré les
limites de l'approche génétique et biochimique
réalisée auparavant. A son achèvement en 1996, ce
premier séquençage d'un eucaryote a été
considéré comme le succès le plus significatif de
la génomique. A l'exception de E. coli dont
le séquençage a été achevé en 1998,
tous les autres génomes connus étaient soit plus petits,
soit n'ont pas fourni la moisson d'informations qu'a permis la levure.
Tout cela est essentiellement l'oeuvre d'André Goffeau, celui
qui avait consacré l'essentiel de son temps à ce
programme tout en se révélant un excellent organisateur,
ce qui, je le reconnais, n'est pas ma principale qualité.
Le Groupement de recherche et d'étude des génomes
Un
programme génome français
Ensuite,
j'ai été impliqué dans le programme génome
français dans des circonstances qui méritent d'être
évoquées, bien que ses résultats soient moins
glorieux que ceux du projet européen. Au printemps 1991 lors du
colloque européen en Crête où j'avais fait ma
conférence sur le génome de la levure exposant aux
ténors de la biologie moléculaire les premiers
résultats du séquençage du chromosome 3 avec tous
ses nouveaux gènes dont je viens de parler, j'expliquais
l'intérêt de la génomique. Ce topo avait du retenir
l'attention de Pierre Chambon, François Jacob ou Claude Paoletti qui sont venus discuter d'un programme français pour
séquencer des organismes modèles. Sur ces entrefaites
quelques semaines plus tard, le ministre de la recherche, Hubert Curien,
me demande de passer le voir. Quelque temps auparavant, le
ministère avait lancé un programme génome et j'ai
découvert que le ministère de la recherche gérait
un dispositif d'appels d'offres en principe destiné à
susciter l'intérêt des grands organismes ou des
universités, mais dont les instigateurs (CEPH, AFM) appartenaient
au milieu médical avec lequel je n'avais guère de
contact, d'où mon ignorance. Les sollicitations du
ministère se négociaient de la manière suivante,
des patrons de labo recevaient un appel téléphonique du
style : " Allo? Bonjour cher ami, comment allez vous? Vous savez,
nous avons un peu d'argent et nous pourrions vous financer si vous
acceptiez de participer à l'un de nos programmes. Bien entendu,
si vous acceptiez je ne pourrais pas vous garantir un financement
à cent pour cent, mais il y a de très bonnes chances que
vous puissiez en profiter. Si ça vous intéresse, vous
pourriez nous envoyer un petit papier.
- Bon
très bien, mais quel genre de papier ?
- Bah !
Un demi-feuillet suffirait. Faxez nous ça rapidement.
-
Très intéressant, mais dites moi combien je peux demander.
-
Bof... cent mille, deux cents, un million, ça dépend...
»
Bien
entendu, ceux qui reçevaient ce genre de sollication
étaient sûrs de recevoir ce qu'ils demandaient, sans cela
on n'aurait même pas pris la peine de les contacter. Quant aux
autres, ceux qu'on n'appellait pas, ils ne pouvaient rien demander
puisqu'ils ignoraient l'existence du programme
ministériel. Ce mode de fonctionnement singulièrement
opaque est le genre de chose qui me déplait plus que tout. Deux
chercheurs détachés au ministère, Jacques Hanoune et Michel Cohen-Solal, avaient
bien essayé de constituer un Groupement d'intérerêt
public (GIP) pour normaliser le système, mais en vain. La
réalisation d'un GIP s'était heurtée aux
réticences des grands organismes publics (CNRS, INSERM) qui
voyaient dun sale oeil l'apparition d'un concurrent, au moins en termes
budgétaires. Donc j'ai eu une réunion avec Hubert Curien
à laquelle assistaient son bras droit, le physicien Bernard
Descomps, Jacques Hanoune et son chef de cabinet, Jean-Louis Saltzman.
Je leur ait dit que j'acceptais de reprendre l'affaire, mais j'ai
posé mes conditions. D'abord il fallait changer le titre du
programme, mettre 'génomes' au pluriel et éliminer la
référence à l''humain'. Ensuite j'ai dit que je
voulais avoir carte blanche non seulement sur le plan scientifique,
c'est à dire mettre en place un vrai comité scientifique,
mais aussi administratif, qu'il nous fallait certes un contrôle
budgétaire rigoureux, mais seulement a posteriori. Le
ministère avait prévu un budget de quatre vingt millions
de francs pour commencer, soit une enveloppe conséquente qui nous
permettrait de démarrer.
Le Groupement de recherche et d'étude des génomes (GREG)
En une
semaine j'ai créé le Conseil scientifique du Groupement de
recherche et d'études des génomes. De son
côté, le ministère à loué un local
à Gif, un appartement qui appartenait au CNRS et j'ai
demandé à Marianne Chancerel,
l'ancienne secrétaire générale du CGM de bien
vouloir s'occuper de notre installation. Bref, tout baignait, tout le
monde était extrêmement coopératif, il fallait
abattre une cloison, repeindre, il y avait une cuisine aussi,
c'était un véritable appartement que Hubert Curien est
venu inaugurer en grande pompe. La revue 'Science' a passé un
article un tantinet sarcastique qui expliquait que le ministre Curien
avait décidé de désembourber le programme
génome français en le confiant à Slonimski, que
celui-ci a pris l'argent pour le distribuer autour de lui...
Bref, on a commencé à travailler. On a réuni
des tables rondes, des mini-colloques, autour de thèmes
susceptibles d'intéresser les chercheurs. Ceux ci nous
proposaient ensuite leurs projets dont on discutait au conseil
scientifique. Le système était complètement
ouvert. Parfois le projet était pris, parfois non, mais on en
expliquait toujours les raisons. Si leur projet était
accepté, les gens savaient qu'ils auraient un budget à la
clé, donc ces mini colloques étaient à la fois
scientifiques et organisationnels. En effet, le vocation principale du
GREG était d'animer et de coordonner les actions scientifiques
menées en France en génomique, d'identifier les
équipes susceptibles d'en faire et de les attirer par des
actions incitatives. On a lancé deux séries d'appels
d'offres, une série à caractère
général centrée sur le séquençage
systématique de certains organismes (dont la levure),
l'étude de l'ADN complémentaire (génomes et
évolution, maladies et caractères mono et
polygéniques, etc.), l'autre sur la bio-informatique. Le GREG a
ainsi suscité une recherche innovante en bio-informatique, la
constitution d'un réseau inter-laboratoires pour mettre leurs
ressources en commun et pour les diffuser. Enfin on a lancé un
programme de formation pour les jeunes chercheurs attirés par
l'informatique dans les sciences de la vie. Alain Hénaut et Jean-Loup Risler, deux chercheurs du CGM, ont installé un cursus
universitaire d'informatique et de biologie. On a aussi lancé
une école d'été en collaboration avec l'INSERM.
Une
disparition prématurée
Au
cours de sa brève existence, le GREG a examiné plus de
cinq cent demandes dont il a retenu et financé plus d'un tiers.
Parmi les plus belles réussites, il convient de souligner le
séquençage de la bactérie 'Bacillus subtilis'
coordonné par le laboratoire d'Antoine Danchin à
l'Institut Pasteur qui avait réussi à s'assurer le
collaboration des Japonais échaudés par leur
coopération ratée avec les Américains. Mais les
difficultés ont commencé avec le changement de titulaire
au ministère de la recherche. Le remplacement d'Hubert Curien par
François Fillon en 1996, a abouti à ce qu'on nous sucre
notre budget. Celui de l' informatique s'est vu amputé de 60% de
son montant. En fait, c'était la mort annoncée. La
disparition du GREG l'année suivante montre que des enjeux
politiciens avaient fini par prendre le pas sur la logique scientifique. Lorsque Pierre Tambourin avait pris la direction des sciences de la vie au
CNRS pour succéder à Claude Paoletti, il
devait penser que la chose était devenue trop importante, au
moins sur le plan financier, pour être laissée en dehors
de son département. Au total, le GREG a dû distribuer un
peu moins de 200 MF, mais je ne pense pas que ça a
été de l'argent mal employé. Beaucoup de gens
m'ont dit qu'ils le regrettaient, ses programmes scientifiques, mais
aussi la liberté de manoeuvre laissée aux chercheurs, son
administration légère, etc. Bien sûr on ne pouvait
pas utiliser ses subventions pour rémunérer le personnel,
mais c'était dans la logique des choses.
Fallait
il centraliser le séquençage des génomes ?
J'ai
raconté comment on avait fait de la 'cottage industry' pour
séquencer la levure. Notre système
décentralisé était certes moins productif que les
instituts centralisés des Américains, mais notre
organisation offrait de nombreux avantages, notamment les contacts entre
les chercheurs, des gens qui se connaissent, qui se
téléphonent quand ils ont un problème, qui
échangent leurs souches, toutes pratiques impensables en
Amérique, mais qui fait toute la richesse de la recherche
scientifique sur le plan intellectuel et humain. Les Américains
critiquent ce mode de fonctionnement. Chez eux, c'est le triomphe de la
productivité. En matière de séquençage, leur
réussite la plus extraordinaire est certainement celle du Celera
de Craig Venter et de sa société 'Celera'. Celle-ci
a tous les défauts d'un organisme privé, comme prendre des
brevets pour faire du profit, mais on doit constater que ses concurrents
du secteur public, les éléphants blancs que sont grands
instituts du NIH, ont fini par capoter. Craig Venter est un type
extraordinaire, il a les côtés abominables de
l'Américain de bas étage, c'est-à-dire un don
d'organisation aussi extraordinaire que son indigence culturelle. Le
critère de sa réussite est basée sur le fric, mais
il faut aussi lui reconnaître une tenacité peu commune. La
meilleure mesure pour montrer à ses concurrents qu'il est le
meilleur est de gagner plus d'argent qu'eux, d'avoir le yacht le plus
grand. Donc chaque année, il en achète un plus grand. Il
doit en être à 25 ou 30 mètres aujourd'hui et il
peut traverser l'Atlantique. C'est l'antithèse du 'Sanger
center' où tout est gratuit. John
Sulston son
patron est l'opposé de Craig Venter. Cest un soixante huitard
séxagénaire qui marche en sandales avec son sac à
dos, il a une barbe sale et il porte des chemises de hippies alors que
l'Américain c'est cravate et chemise bcbg. Alors que 'Celera'
essaye de prendre des brevêts, le Sanger center publie
systématiquement ses données dès qu'elles sortent
de la machine. Lorsque vous êtes dans le hall d'entré ,
vous avez un moniteur qui débite en continu de la
séquence publiée sur le web. Ca défile, sans
aucune annotation et vous pouvez en faire ce que vous voulez. Certes,
le débit de Celera est un peu plus grand, mais le Sanger center,
lui, produit des données brutes vérifiables. C'est
d'ailleurs un vieux problème. Est-ce qu'un centre de
séquençage doit fournir des données brutes ou des
données déjà passées au crible de
l'analyse. Au GREG, nous avions adopté le même principe
qu'au Sanger center; toutes les données sont rendues publiques,
mais après un délais de grâce de six mois. Ce
système nous a d'ailleurs occasionné quelques
problèmes, il a fallu que l'on crée un service
informatique spécial où les gens puissent déposer
leur séquence en secret. Quelqu'un déposait 170256 bases,
il avait un numéro de compte spécial où personne
n'avait accès. Mais il est arrivé que des chercheurs
refusent les subventions du GREG parce qu'ils avaient peur qu'on leur
pique leurs'séquences.
Le
Centre national de séquençage
Le
projet d'un centre de séquençage est né au GREG. On
avait organisé plusieurs tables rondes pour discuter de
l'organisation de centres et on avait sorti un rapport en 1995 (ou 1996)
que Jacques Demaille,
le président du conseil scientifique, avait transmis au
ministère. Deux questions étaient posées : Combien
de centres fallait-il, trois ou quatre? La masse critique est plus
petite avec plusieurs, mais vous aidez beaucoup mieux la
communauté scientifique si vous avez un centre à Lille ou
à Strasbourg. Deuxièmement, fallait il faire chapeauter
ces centres par le GREG ou convenait-il d'organiser des GIP? Si les
centres étaient sous la tutelle du GREG, cela voulait dire qu'il
fallait doubler notre budget. Je penchais plutot pour un organisme
indépendant et c'est ce qui a été
décidé. Jean Weissenbach a
été nommé responsable du Centre national de
séquençage (CNS) installé au
Généthon, un organisme qui représentait le quart
du premier budget du GREG, mais je dois dire qu'il a remarquablement
mené son affaire. A coté de lui, Charles Auffray a
été l'un des premiers au monde à s'être
lancé dans l'étiquetage des séquences, les EST (expressed
sequence tags), mais là ça a moins bien
marché. Auffray a eu une très grosse tuile, alors qu'il
déposait en grande pompe à l'UNESCO les premières
1000 ou 3000 séquences qu'il rendait publiques, on s'est
aperçu que certaine d'entre elles étaient
contaminées par des gènes étrangers de levure ou
de bactéries. Techniquement, pour précipiter les cDNA,
Auffray utilisait un tRNA, une méthode classique pour avoir de
la masse, mais comme il avait utilisé un produit commercial, il
ne s'était pas rendu compte que cet ARN était
contaminé par des ADN étrangers, ce qui avait
faussé ses résultats.
Génomique
et applications médicales
A
coté des raisons bassement politiques, il y a une autre
explication à la triste fin du GREG. Les
médecins ne nous aimaient pas. Plutot que les médecins, je
devrais d'ailleurs dire les cliniciens. En effet, certains
médecins-chercheurs ont eu un rôle capital dans la
recherche, scomme Jacques Demaille, un grand bonhomme, un
véritable entrepreneur scientifique qui a dirigé le
conseil scientifique au GREG et qui lui a apporté un soutien des
plus précieux. Malheureusement ce n'était pas le cas d'un
de ses confrères, Claude Griscelli, l'excellent patron d'un service de pédiatrie à Necker
à ce qu'on m'avait dit, mais qui une fois devenu conseiller du
ministre de la Recherche n'a eu de cesse de nous tordre le cou.
Pourquoi? Parce que pour les cliniciens, génome cela voulait dire
génome humain, applications thérapeutiques et c'est tout.
Pourtant on avait subventionné le programme de cartographie du
génome humain au CEPH (ce dernier avait reçu le quart de
notre première subvention, soit 20 MF). Mais la cartographie
n'est qu'un moyen pour accéder à l'information
génétique, elle n'est plus utile pour l'étude des
génomes de taille moyenne et bientôt je le pense elle
n'aura même plus de raison d'être pour ceux de grandes
tailles comme ceux des vertébrés puisqu'elle sera
supplanté par l'établissement de la séquence
complète. On a donc aussi aidé au
séquençage du génome humain, par exemple au laboratoire de Jean-Claude Kaplan ou à celui du marseillais Bernard Malissen qui a séquencé un gros gène de la famille HLA. En revanche, j'ai toujours été contre
le financement des projets appliqués, en particulier en
médecine et notamment à propos des thérapies géniques. Au
GREG, je n'avais pas voulu financer le Généthon. Je ne
voulais pas mélanger argent public et argent privé. De
plus, fort de son financement privé, cet organisme gardait toutes
ses données pour lui. Evidemment par rapport à lui, la
présence médiatique du GREG était nulle. Le
Généthon bénéficiait de la charité
télévisée du Téléthon : on
amène des petits enfants paralysés sur les plateaux de
télévision et on fait pleurer les gens, donnez-nous des
sous et dans deux ans nous aurons trouvé le moyen de les
guérir. Ce qui est un mensonge éhonté! Bien
sûr que la compréhension des mécanismes
génétiques dans certaines maladies dont il existe
quelques milliers sera un tournant essentiel en médecine, mais
il faudra attendre les premières décennies du prochain
siècle. Mais je trouve scandaleuse cette médiatisation du
financement de la recherche. Y a t-il meilleur moyen de faire
progresser la médecine que de soutenir la recherche de base ? Je
ne le crois pas. Ce n'est pas elle qui coûte cher, mais c'est
elle qui apporte les solutions. Son financement est public, et alors ?
Le directeur des Sciences de la vie au CNRS dispose de trois cent
à quatre cent millions de francs pour faire marcher sa boutique,
ce qui représente environ cinq à six francs par
Français et par an. Plutôt que de faire tout ce battage du
style Téléthon, ne vaudrait-il pas mieux informer le
contribuable que l'investissement dans la recherche existe au CNRS,
à l'INSERM, à l'Institut Pasteur et que c'est ça
qui compte vraiment pour sa santé.