Laboratoire CRRET :

Notre activité est axée sur la régulation, le mode d’action et le rôle d’EMMPRIN, également connu sous le nom de CD147, inducteur des métalloprotéinases matricielles (MMPs) dans différents modèles biologiques, en particulier dans la cicatrisation et le cancer, ainsi qu’à évaluer à des fins thérapeutiques les conséquences de son inhibition.

Récemment, nos travaux ont permis de mieux caractériser le rôle d’EMMPRIN dans les interactions épithélio-stromales in vivo comme in vitro. Les résultats obtenus montrent qu’EMMPRIN est responsable de l’induction massive des MMPs non seulement dans le contexte tumoral mais également lors de la cicatrisation pathologique comme dans le cas de la cornée lors d’ulcération.

De plus, EMMPRIN est impliqué activement dans la différentiation des fibroblastes en myofibroblastes en augmentant le phénotype contractile caractéristique de ces cellules. En effet, EMMPRIN induit dans les fibroblastes l’expression d’alpha SMA, marqueur de la différentiation des myofibroblastes et accroît la contraction de gels tridimensionnels de collagène, test fonctionnel de cette différentiation. Le TGFβ, cytokine considérée comme centrale dans cette différentiation, exerce au moins une partie de son effet par le biais d’EMMPRIN. Le fait qu’EMMPRIN soit elle-même régulée par la TGFβ suggère qu’il puisse être un médiateur du TGFβ dans le processus de différentiation des myofibroblastes.

Aussi, nous avons démontré qu’EMMPRIN est capable d’induire également la synthèse de l’urokinase, un activateur de plasminogen (uPA) de type serine protinéase, ainsi que son récepteur, l’uPAR. L’ensemble de nos résultats démontrant des nouvelles fonctions d’EMMPRIN dans la réponse tissulaire lors de situations qui impliquent les interactions épithélio-stromales, comme la cicatrisation et le cancer.

L’implication d’EMMPRIN d’une part dans l’induction des MMPs et donc dans la lyse de la matrice extracellulaire, et d’autre part dans la transformation des fibroblastes en myofibroblastes induite par le TGFβ, qui au contraire stimule la synthèse des composants de cette matrice, pose une question importante sur l’effet d’une perturbation de l’équilibre entre ces deux facteurs dans la cicatrisation pathologique. Un tel déséquilibre entre le TGFβ et EMMPRIN pourrait jouer un rôle déterminant dans la survenue de fibrose ou au contraire d’ulcération suite à des lésions impliquant des interactions épithélio-stromales. La relation et les rôles respectifs de ces deux molécules, ainsi que la compréhension de leurs mécanismes d’action dans ces processus représente la prolongation de notre étude sur l’importance d’EMMPRIN dans la cicatrisation cornéenne. Les souris déficientes (KO) pour EMMPRIN que nous possédons et les fibroblastes issus de ces souris sont particulièrement utiles pour cette étude ainsi que pour évaluer le rôle d’EMMPRIN dans la progression tumorale. Notre projet implique également l’évaluation de la valeur pronostique du profil d’expression d’EMMPRIN dans les tumeurs de patientes atteintes de cancer du sein. Enfin, notre perspective est de développer des outils thérapeutiques pour l’inhibition d’EMMPRIN dans un but d’une utilisation en thérapeutique humaine.

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Principales collaborations :

Fabien Calvo, Samia Mourah, INSERM EPI 99-32, Paris, France ; Michel Goldberg Université Paris Descartes, Paris, France ; Luc Sensebé, Centre Atlantique, Tours, France ; Li Tan, Centocor Inc, USA ; Stanley Zucker, Northport, NY, USA ; Rafael Fridman, Wayne State University, Detroit, USA ; Guido Swart, Université de Nijmegen, Hollande ; Yoshi Nagaminé, Friedrich Miescher Institute, Bâle, Suisse.

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Publications récentes :

 
2011 :

 

Attia, M., Huet, E., Delbe, J., Ledoux, D., Menashi, S. and Martelly, I., (2011). Extracellular matrix metalloproteinase inducer (EMMPRIN/CD147) as a novel regulator of myogenic cell differentiation. J Cell Physiol, 226 (1):141-149 [PDF].

 

 
2010 :

 
Peltzer J, Carpentier G, Martelly I, Courty J, Keller A. Transitions towards either slow-oxidative or fast-glycolytic phenotype can be induced in the murine WTt myogenic cell line. J Cell Biochem. 2010, 111(1) : 82-93.

 
Martelly I, Singabraya D, Vandebrouck A, Papy-Garcia D, Cognard C, Raymond G, Guillet-Deniau I, Courty J, Constantin B. Glycosaminoglycan mimetics trigger IP3-dependent intracellular calcium release in myoblasts. Matrix Biol. 2010, 29(4) : 317-29.

 
Ma L, Huet E, Serova M, Berthois Y, Calvo F, Mourah S, Menashi S. Antisense inhibition of amphiregulin expression reduces EGFR phosphorylation in transformed human breast epithelial cells. Anticancer Res. 2010, 30(6) : 2101-6.

 
Bougatef F, Menashi S, Naïmi B, Podgorniak M P, Janin A, Calvo F, Lebbe C, Mourah S. EMMPRIN promotes melanoma cells malignant properties through a HIF-2alpha mediated up-regulation of VEGF-Receptor-2. PLoS One. 2010, 5 (8):e12265.

 
Paule B, Bastien L, Deslandes E, Cussenot O, Podgorniak M P, Allory Y, Naïmi B, Porcher R, De La Taille A, Menashi S, Calvo F, Mourah S. Soluble Isoforms of Vascular Endothelial Growth Factor are Predictors of Response to Sunitinib in Metastatic Renal Cell Carcinomas. PLoS One. 2010 , 5 (5):e10715.

 
Paule B, Deslandes E, Le Mouel S E, Bastien L, Podgorniak MP, Allory Y, Menashi S, F Calvo, S Mourah. Identification of a novel biomarker signature associated with risks for bone metastasis in patients with renal cell carcinoma. Int J Biol Markers. 2010, 25(2) : 112-5.

 
Venereau E, Diveu C, Grimaud L, Ravon E, Froger J, Preisser L, Danger Y, Maillasson M, Garrigue-Antar L, Jacques Y, Chevalier S, Gascan H. Definition and characterization of an inhibitor for interleukin-31. J Biol Chem. 2010, 285 : 14955-63.

 
Berry R, Jowitt TA, Garrigue-Antar L, Kadler KE, Baldock C. Structural and functional evidence for a substrate exclusion mechanism in mammalian tolloid like-1 (TLL-1) proteinase. FEBS Lett. 2010, 584 : 657-61.

 
2009 :

 
Zimowska M, Duchesnay A, Dragun P, Oberbek A, Moraczewski J, Martelly I. Immunoneutralization of TGFbeta1 Improves Skeletal Muscle Regeneration : Effects on Myoblast Differentiation and Glycosaminoglycan Content. Int J Cell Biol. 2009, 2009 : 659372.

 
Abiola M, Favier M, Christodoulou-Vafeiadou E, Pichard AL, Martelly I, Guillet-Deniau I. Activation of Wnt/beta-catenin signaling increases insulin sensitivity through a reciprocal regulation of Wnt10b and SREBP-1c in skeletal muscle cells. PLoS One. 2009, 4(12) : e8509.

 
Chaussain C, Eapen AS, Huet E, Floris C, Ravindran S, Hao J, Menashi S and George A MMP2-cleavage of DMP1 generates a bioactive peptide promoting differentiation of dental pulp stem/progenitor cells. Eur Cell Mater. 2009, 18 : 84-95.

 
Bougaten F, Quemener C, Kellouche S, Naimi B, Podgorniak MP, Millot G, Gabison EE, Calvo F, Dosquet C, Lebbe C, Menashi S, Mourah S. EMMPRIN promotes angiogenesis through HIF-2alpha mediated regulation of soluble VEGF isoforms and their receptor VEGFR-2. Blood. 2009, 114(27) : 5547-56

 
Gabison EE, Huet E, Baudouin C, Menashi S. Direct epithelial-stromal interaction in corneal wound healing : Role of EMMPRIN/CD147 in MMPs induction and beyond. Prog Retin Eye Res. 2009, 28 : 19-33.