Laboratoire CRRET :

03/01/2012 - Dans ce travail, Minh Bao Huynh montre que, durant le processus de vieillissement, les glycosaminoglycanes (GAGs) issus du cerveau humain subissent des modifications structurales et fonctionnelles altérant l’activité de certains facteurs trophiques impliqués dans l’homéostasie tissulaire du cerveau. Ces GAGs ont également la capacité d’interagir avec d’autres protéines parmi lesquelles le peptide Aß. Les résultats obtenus suggèrent que l’altération des GAGs dans l’hippocampe de sujets âgés pourrait participer à la dégradation des tissus au cours du vieillissement physiologique, ce qui représente le risque majeur d’altération de la mémoire chez les individus en bonne santé et qui augmente l’incidence des maladies communes du système nerveux central comme les maladies d’Alzheimer et de Parkinson. Les GAGs se différencient par leur composition en disaccharides, parmi lesquels les héparanes sulfates (HS) et les chondroïtines sulfates sont les plus représentatifs. De fines modifications peuvent intervenir dans la structure des HS en raison du nombre de structures possibles sur les chaines des HS, en particulier par sulfatation ou épimérisation. En fonction de la nature de ces modifications, d’importants processus cellulaires peuvent être altérés comme la différenciation, la prolifération et la migration. Dans le cerveau, cela pourrait se traduire par une altération de la neurogenèse, de la neuritogenèse et de l’angionenèse qui pourrait modifier la plasticité et l’homéostasie du tissu cérébral. Ces altérations seraient rendues possibles par le fait que les GAGs se comportent comme des récepteurs de basse affinité de certains facteurs de croissance permettant ainsi les interactions de ces derniers avec leur récepteur de haute affinité. Si l’on connait l’importance des GAGs, et plus particulièrement des HS dans le devenir cellulaire, on ne sait pas si leur présence et fonctions varient avec l’âge dans les zones neurogéniques du cerveau humain, et plus particulièrement dans l’hippocampe où de tels changements associés au vieillissement, pourraient fournir des cibles potentielles d’interventions thérapeutiques.

Croissance neuritique in vitro (culture de cellules humaines indifférenciées SH-SY5Y)

Dans le but de progresser dans cette voie de recherche, Minh et ses collaborateurs ont développé de nouvelles stratégies biochimiques permettant d’analyser les GAGs au niveau structurel dans le tissu cérébral. Il est alors apparu que la quantité de HS dans l’hippocampe âgé est augmentée et que ces HS sont structuralement modifiés. Ce résultat a été confirmé en montrant une expression différentielle des enzymes clef de la biosynthèse des HS et ce au niveau de leurs transcrits : l’expression de la C5-epimerase et de la 2-O-sulfotransferase est diminuée alors que celle de NDST-2 et de la 3-O-sulfotransferase est augmentée dans les tissus de personnes âgées. Par contre l’expression de l’héparanase, une enzyme responsable du clivage des HS, est restée inchangée. Il a été aussi montré que les modifications de la structure des HS liées à l’âge dans l’hippocampe peuvent directement modifier les capacités des GAGs issus de personnes âgées à réguler la mitogenèse, la neuritogenèse et l’angiogenèse. Ces mécanismes fondamentaux sont significativement altérés, ce qui a été montré en évaluant les activités des HS de l’hippocampe sur des cultures cellulaires de neurones et de cellules endothéliales. Curieusement, ces GAGs n’ont pas modifié la cytotoxicité du peptide Aß42 dont la présence est caractéristique dans le cerveau des personnes âgées. Ces observations suggèrent que les modifications structurales des GAGs peuvent être impliquées dans la perte de l’intégrité tissulaire au cours du processus de vieillissement, mais qu’elles ne semblent pas être un facteur induisant une augmentation de la neurotoxicité du peptide Aß42 chez les personnes âgées.