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Entretien avec Vittorio Luzzati

(J-F Picard, octobre 2000)

Voir aussi l'autobiographie de V. Luzzati, 'Une vie à raconter' (préfaces de J. Friedel et B. J. Strasser), Auxerre, HD Témoignage, 2011

 
Vittorio Luzzati et Claude Lévi
V. Luzzati (à G.) en compagnie de C. Lévi à Gif s/Yvette
 

Comment êtes-vous venu à la recherche, monsieur Luzzati ?
Par les voies de la Providence, impénétrables comme il se doit, et par quelques détours : né en Italie dans une famille juive, j'ai émigré en Argentine à l'âge de 15 ans pour aboutir neuf ans plus tard en France, muni d'un diplôme d'ingénieur et d'une vocation de chercheur.

Pourquoi en France ?
La guerre finie je souhaitais rentrer en Europe. L'Italie étant alors peu accueillante, dévastée qu'elle était par la guerre, mon choix s'est porté sur la France. Deux raisons à cela. Ma fiancée, d'une part, Argentine mais à plus des deux tiers Française, voyait d'un oeil très favorable la perspective de terminer ses études de médecine à Paris; d'autre part Andrea Levialdi, le physicien qui à Buenos Aires avait guidé mes premiers pas dans la recherche, avait fréquenté les laboratoire parisiens à la veille de la guerre et il y avait gardé quelques bons amis. Au printemps de 1947 l'un de ceux-ci, Marcel Mathieu, m'a fait une place au service de diffraction des rayons X du Laboratoire Central des Services Chimiques de l'Etat (le Laboratoire des Poudres d'avant guerre). Au mois de novembre j'ai été recruté par le CNRS, que je n'ai pas quitté depuis. J'ai préparé ma thèse sur la structure cristalline de l'acide nitrique et de ses hydrates (cela sent la poudre...) que j'ai soutenue en 1951 sous la présidence de Edmond Bauer. Je note en passant que Bauer, savant éminent, a occupé en 1946 (il avait alors 60 ans) la première chaire de Chimie Physique créée à la Sorbonne. Encore un exemple, avec celui de Boris Ephrussi, de l'extrême réticence des milieux académiques Français à faire une place aux sciences émergentes, à la frontière entre disciplines traditionnelles.

Les Anglais étaient alors les pionniers dans l'utilisation des techniques cristallographiques appliquées à la biologie...
...et, plus généralement, à la chimie. L'importance qu'avait acquise en Grande Bretagne la détermination des structures moléculaires par voie cristallographique n'avait pas d'égale dans le monde. En France il a fallu attendre les années 70 pour que se manifeste un intérêt concret pour ces recherches, sous líimpulsion notemment de Derek Barton, un Britannique (et prix Nobel) nommé en 1977 directeur du Laboratoire des Substances Naturelles du CNRS à Gif. En ce qui concerne les aspects structurels de la biologie, c'est encore à des Britanniques que revient le rôle de pionniers, qu'il suffise de citer les noms de J. D. Bernal, William Astbury, Lawrence Bragg, Dorothy Hodgkins, Max Perutz, John Kendrew. Vers les années 50 le laboratoire Cavendish de Cambridge, et ensuite son émanation le Laboratoire de Biologie Moléculaire, sont devenus la Mecque de cette discipline naissante, la bio-cristallographie.

Vous étiez en contact avec eux ?
A partir de la fin des années 40 j'allais souvent à Cambridge et je suivais avec grand intérêt les travaux de Perutz et de Kendrew sur l'hémoglobine et la myoglobine, plus tard ceux de Francis Crick et Aaron Klug. J'ai toujours été séduit par la richesse des rapports qui se nouent en Grande Bretagne entre spécialistes de disciplines différentes. Je garde un merveilleux souvenir des "high table dinners" par contraste avec le cloisonnement qui semblait prévaloir en France. Rétrospectivement, j'ai compris les raisons qui avaient conduit à la création, à la veille de la guerre, de l'Institut de Biologie Physico-chimique, un havre d'interdisciplinarité où des sciences émergentes (biochimie, biophysique) étaient destinées à s'épanouir.

C'est l'époque où vous avez rencontré Rosalind Franklin, l'héroine dans l'affaire de l'ADN
Nous nous sommes en effet rencontrés au Laboratoire Central des Services Chimiques : elle s'occupait de charbon, moi d'acide nitrique. Rosalind, qui pendant la guerre s'était beaucoup intéressée aux réfugiés politiques en Angleterre, s'était liée d'amitié avec une Française, Adrienne Weill (fille de Mme Bruschwicg, ancienne Secrétaire d'Etat du gouvernement de Léon Blum), qui avait fui avec sa fille Marianne la France occupée. La guerre terminée c'est A. Weill qui a attiré Rosalind en France. Pour Rosalind comme pour moi M. Mathieu a joué le rôle de parrain. Rosalind est rentrée en Angleterre en 1951 pour s'occuper de l'ADN. La suite de cette histoire est bien connue... Rosalind était une personne très attachante, généreuse et intelligente avec qui ma femme et moi nous nous sommes profondément liés. Après son retour en Angleterre elle me tenait au courant de ses recherches, mais j'étais alors loin de saisir l'importance de l'ADN et je crains de ne pas avoir toujours été de bon conseil.

Comment êtes-vous venu à la structure physique des systèmes biologiques ?
Vers 1950 je m'étais intéressé à certains aspects théoriques de la cristallographie. En 1953, cela m'a valu une invitation au "Protein Structure Project" que David Harker, fort d'une subvention d'un million de dollars (somme inouie à cette époque) venait de créer à Brooklyn (New York). Là j'ai eu la chance de partager un bureau avec Francis Crick, qui venait tout juste de déterminer la structure de l'ADN. Francis est un personnage charismatique, généreux et enthousiaste : son example, ses arguments, ses aphorismes ­ "Vittorio, we'll be able to do excellent biology without having to learn it.../ Never believe an experimental result without a theoretical reason.../ Don't listen to biochemists when they claim that things are more complicated than that" - ont eu une influence profonde sur moi. J'ai décidé alors d'orienter mon travail vers la structure physique des systèmes biologiques.

Vous avez ainsi participé de près aux débuts de la biologie moléculaire
Celle-ci est née de la rencontre de la génétique (dans le sens de la fonction des gènes) et de la structure physique des molécules mises en jeu. Son essor date de la détermination de la structure de l'ADN en 1953. Pour des raisons qu'il serait intéressant de creuser, la curiosité des biologistes "moléculaires" Français s'est limitée aux aspects fontionnels des génes et ceci pendant plusieurs décennies. Prenez, pour illustrer ce propos, deux rencontres particulièrement importantes dans l'histoire de cette nouvelle discipline. L'une, le colloque de Royaumont organisé par le groupe du phage en 1952, réunit le gotha de la biologie moléculaire "avant la lettre"; les Français y sont nombreux - pasteuriens, Ephrussi et ses élèves, etc. L'autre, organisée en 1953 à Pasadena par Linus Pauling sur les aspects structurels de la biologie, réunit tous les noms importants de l'époque (à l'exception de D. Bernal, D. Hodgkins et quelques autres interdits de séjour aux USA à cette époque de maccathysme), et pas un seul Français (sauf moi, invité au titre de post-doc d'un laboratoire américain).

Comment les généticiens voyaient-ils les cristallos ?
Je me souviens de Jacques Monod me disant (vers 1970) : "Pourriez-vous me dire ce que la structure cristallographique de l'hémoglobine nous a appris sur le mécanisme du transport de l'oxygène ? " Toute provocation mise à part, on trouve là l'expression d'une surprenante incompréhension des relations entre structure et fonction, surtout de la part d'un esprit aussi clairvoyant. Car il faut bien se dire que la démarche de la biologie moléculaire ne se distingue guère de celle de la chimie (i.e. : reconnaître les voies réactionnelles, identifier les molécules mises en jeu, déterminer leur structure chimique puis physique, pour aborder enfin les mécanismes) et quelle n'admet guère de court circuits. En génétique les choses ne se présentent pas différemment. Les mutations portent sur la structure chimique (la séquence des bases), la sélection opère sur la structure tridimensionnelle des protéines. Je ne cesse de m'étonner devant ces éminents séquenceurs qui ne s'intéressent qu'à la structure chimique des gènes et tournent ostensiblement le dos à la structure physique des produits de ces gènes.

En plus ces nouvelles disciplines à la jonction de la physique et la biologie étaient peu enseignées en France
C'est le moins qu'on puisse dire. A mon retour des Etats-Unis et sur les conseils de Mathieu, j'ai rejoint le Centre de Recherches sur les Macromolécules que Charles Sadron venait de fonder à Strasbourg. Bien que Strasbourg eût une bonne tradition universitaire, l'ambiance y était alors quelque peu provinciale, à l'écart des grands courants de la biologie moléculaire naissante. C'est à Strasbourg que j'ai envisagé pour la première fois une carrière universitaire; plus tard (en 1963) Monod m'a pressenti pour l'enseignement de la biophysique dans la chaire de biochimie qu'il venait d'occuper à Paris. Finalement, j'ai tenté ma chance à Orsay en 1969. Le fait de ne pas être de nationalité française (je n'ai obtenu ma naturalisation qu'en 1968) et surtout celui de ne pas appartenir à une bonne écurie (je n'étais ni normalien ni polytechnicien) ont été les premiers obstacles; je me suis rendu compte plus tard que j'étais perçu comme physicien par les biologiste et comme biologiste par les physiciens.

Ainsi, vous fûtes en quelque sorte contraint de rester chercheur !
En revenant sur ma longue et heureuse carrière il me reste ce petit regret de ne pas m'être suffisamment mesuré à la jeunesse. Le fait qui a marqué ma vie de chercheur a été de me trouver au bon endroit au moment où les sciences de la vie avaient besoin de physiciens. Ainsi au début des années 60. Ephrussi m'a invité à rejoindre le Centre qu'il était en train de monter au CNRS à Gif sur Yvette. Il était épaulé, en cela, par Piotr Slonimski, qui semblait s'intéresser à avoir une fenêtre ouverte sur cette cour. J'ai éprouvé une immense admiration pour Ephrussi, un des plus grands hommes de science de la France au XXème siècle, pour la clarté de son esprit, la profondeur de ses vues et la liberté avec laquelle il a su quitter les chemins qu'il avait ouverts lorsque d'autres voies ont attiré sa curiosité. Boris Ephrussi m'a honoré de son amitié. Il cachait sous un côté quelque peu intimidant une chaleur et une loyauté à bien des égards exceptionnelles.

Il s'agissait d'installer le Centre de Génétique Moléculaire...
...dont l'initiative revient à la DGRST, cette agence gouvernementale chargée vers 1960 de relancer la recherche française. En adoptant les vues de quelques chercheurs parmi les plus brillants de la France de ce temps, le gouvernement avait décidé de briser le monopole des corps constitués, notemment de l'Université et ceci par le biais d'une attribution directe d'importants crédits aux équipes destinées à s'en servir. Cette décision a eu l'effet salutaire de coupler fortement compétence scientifique et responsabilité administrative, deux notions que le système traditionnel tendait à dissocier. Au moment de mon arrivée à Gif (1963) Piotr s'occupait, sous l'oeil tutélaire d'Ephrussi qui était alors basé à Cleveland, de l'organisation du CGM naissant. Lorsqu'il a été question du retour d'Ephrussi à Gif, Piotr a levé l'étendard de la démocratie et nous (les quelques chefs d'équipe pressentis) a embarqués dans cette croisade. J'ai le regret, comme Piotr d'ailleurs, d'avoir causé de la peine à Ephrussi, mais je dois reconnaître que cette levée de boucliers nous a valu de définir sans ambiguité l'autonomie des différentes équipes. Sous la tutelle bienveillante de Claude Lévi, directeur des SDV au CNRS, il fut ainsi convenu que les laboratoires d'Ephrussi, de Piotr et de Madeleine Gans, ainsi que le mien (l'organigramme a quelque peu évolué par la suite) auraient chacun le statut de 'Laboratoire Propre' avec locaux et ligne budgétaire indépendants. C'est l'association de ces départements qui constituait le Centre de génétique moléculaire avec un directeur qui n'avait d'autorité que sur son propre département et sur les services communs (bibliothèque, etc.). Cette organisation est restée en vigueur, du moins formellement, jusqu'à mon départ à la retraite. J'ajoute que j'ai acquis, en cotoyant Piotr, une grande estime pour ses qualités intellectuelles. Je garde un souvenir éblouissant de l'époque des gènes morcelés et des séminaires qu'il animait. Un peu comme le prix Nobel de Francis Crick en 1962,  en 1985 sa médaille d'or du CNRS m'a comblé d'une joie presque enfantine. Mon regret en est d'autant plus vif de ne pas avoir réussi à l'intéresser aux études structurales...

...dont vous étiez chargé
A mon retour en France, en 1954, j'ai senti comme un devoir de porter le flambeau de la cristallographie, surtout celle des protéines. Plusieurs raisons ont fini par me détourner de cette mission. Une est mon peu de goût pour les tâches de scieur de long... Or, jusqu'aux années 80 la détermination d'une structure protéique était une aventure incertaine qui pouvait engager une équipe de chercheurs pour plusieurs années. Une autre raison est le peu d'intérêt que j'ai rencontré auprès des biologistes français; il était imprudent de s'engager dans cette voie sans la couverture de quelque personnalité influente (analogue à celle qu'a fournie L. Bragg en Angleterre). Plus tard j'ai été heureux d'aider l'équipe animée par Jean Loup Risler à tenter sa chance sur la méthionyl-tRNA synthétase, la première protéine dont la structure fût entièrement déterminée en France. Pour ma part, dès 1955 j'ai été séduit par les phénomènes d'ordre/désordre qui ont lieu dans certains systèmes physiques d'intérêt biologique. J'avais alors l'impression, qui ne m'a pas quitté depuis, que c'est à la lisière entre ordre et désordre, la necessité du cristal et le hasard du chaos, qu'il convient de chercher certains attributs de ce qu'on appelle "la vie". Avec plusieurs collaborateurs (A. Nicolaïeff, J. Witz, G. Spach, A. Mathis, P. Saludjian, J. Ninio) j'ai d'abord exploré le polymorphisme des polypeptides et des acides nucléiques. Bien que nous fussions sur des pistes intéressantes - nucléosomes, tARN, ribosomes - les temps n'étaient pas mûrs pour cette aventure, du fait de la mauvaise connaissance chimique des systèmes. Et puis j'ai fait la rencontre des lipides.

Les lipides ?
Les lipides sont une vaste famille de molécules formées d'une partie hydrosolubles et d'une partie non-hydrosoluble (on dit généralement "liposoluble") liées entre elles de manière assez souples pour permettre à chacune de manifester sa propre idiosyncrasie. L'exemple le plus simple est celui des savons et des détergents. Du point de vue biologique les lipides qui sont avec les protéines, les sucres et les acides nucléiques les composants essentiels du monde vivant jouent un rôle particulièrement important dans les membranes cellulaires. Nous avons découvert dans les lipides des phénomènes d'ordre/désordre paradoxaux. Il s'agit en général d'organisations à l'équilibre thermodynamique, induites spontanément sans aucun biais morphogénétique. En biologie on appelle cela auto assemblage. Jusqu'aux années 80, avant que la mode ne nous rejoigne, nous avons été presque seuls à nous intéresser à ce phénomène; nous l'avons exploré, nous en avons précisé la nature et cerné la portée biologique. J'ai partagé cette aventure avec de nombreux collaborateurs : F. Reiss-Husson, H. Mustacchi, A. Skoulios, A. Tardieu, T. Gulik-Krzywicki, E. Rivas, P. Rand, J.L. Ranck, F. Caron, L. Mateu, D.M. Sadler, A. Gulik, H. Delacroix, P. Mariani. En 1998, à l'occasion de mon 75ème anniversaire, une centaine de collègues venant du monde entier m'ont fait l'honneur de se réunir à Paris pour retracer le chemin qui va 'Des lipides aux membranes' (c'était le titre du Colloque).

Pourquoi disiez-vous que les généticiens négligeaient ces travaux ?
Je dirais plutôt que les généticiens du CGM les ont ignorés, pris qu'ils étaient par les gènes mosaïques et le séquençage.  Mais les choses ne se sont vraiment gâtés qu'avec l'arrivée de Jacques Demaille à la direction des SDV du CNRS en 1985. On sait que Demaille est un adepte des grands instituts monolithiques et monocéphales, du genre "avant-DGRST." Petit à petit, je me suis aperçu que l'indépendance de mon département était mise en question. En particulier, j'ai le regret de pas avoir été en mesure d'assurer l'épanouissement du groupe de cristallographes des protéines au moment (fin des années 80) où une révolution technologique, en tout point analogue à celle qui a bouleversé le séquençage des gènes, a porté la durée des études structurales de quelques années à quelques jours, voire quelques heures. Entretemps, je me suis intéressé à l'étude par diffraction des rayons X des systèmes biologiques en solution (le désordre, une fois encore, par contraste avec l'ordre cristallin), technique qui ne devait prendre son essor qu'avec l'utilisation du rayonnement synchrotron.

Cependant le CNRS ne pouvait pas négliger les études de structures...
Bien sûr que non. Vers la fin des années 80 le CNRS a lancé le Projet Interdisciplinaire de Recherche IMABIO, richement doté, qui a été comme un grand coup de fouet porté aux études structurales d'intérêt biologiques. Cela a permis à de bonnes équipes de se consolider, à d'autres de voir le jour. Une de ces équipes, d'ailleurs, aurait souhaité s'implanter au CGM, mais elle en a été dissuadée.

Le développement de ces biotechnologies ne semble toujours pas bien vécu par les chercheurs...
C'est aussi mon impression. On n'a pas en biologie une tradition de grands projets collectifs comme cela existe en physique ou en chimie depuis fort longtemps. La multiplication des tâches fastidieuses et répétitives finit par détourner les esprits les plus originaux, aussi longtemps du moins qu'on n'arrivera pas à donner un sens à cette avalanche de données qui envahit nos ordinateurs. Il me semble enfin que les biologistes ne vivent pas bien les applications de leur science. Malgré quelques exeptions retentissantes, Louis Pasteur par exemple, ils n'ont pas eu l'occasion d'acquérir, comme l'ont fait chimistes et physiciens, l'habitude d'être confrontés aux applications de leurs découvertes. Le battage médiatique qui accompagne l'essor des biotechnologies illustre, à mes yeux, le manque de maturité et de sens des responsabilités des biologistes qui se prêtent à ce jeu.

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© Illustrations : CNRS images - Conception graphique : Karine Gay