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Jean-Claude Mounolou

De l'ADN mitochondrial à la gestion

des ressources génétiques

(Entretiens avec J-F Picard, 1999-2000)

 
Jean-Claude Mounolou
 

Les débuts d'un ingénieur agronome

Je suis né en 1940 dans une famille paysanne du Sud-Ouest. Mes grands-parents étaient des petits agriculteurs et artisans venus de la région bordelaise et du Béarn. Mes parents qui étaient enseignants s'étaient installés à Bordeaux où j'ai fait mes études.  Quand j'avais une dizaine d'années, on me disait : " Jean-Claude, même si tu te débrouilles bien à l'école, il faut que tu saches labourer. C'est ce qui nous a permis de traverser les crises". J'ai donc appris à labourer avec le boeuf et la charrue. Mais au milieu des années cinquante, les gelées d'un printemps tardif ont détruit les récoltes chez mes grands-parents. Je ne pouvais pas comprendre qu'avec tout ce qu'on m'expliquait au lycée sur la science, l'éducation et toutes ces valeurs républicaines, ils aient pu en arriver là.... Et c'est en terminale que j'ai décidé de faire de l'agronomie. J'ai intégré l'Agro (Institut National d'Agronomie) où j'ai eu la chance d'avoir un excellent maître, Georges Valdeyron, un remarquable généticien. J'ai donc entamé une carrière à l'Institut National de Recherche Agronomique (INRA) pour me former à ce qu'on appelait à l'époque des méthodes statistiques et quantitatives, c'est-à-dire la sélection normale et la sélection individuelle après croisement.
 

N'y avait il pas une tradition de recherche génétique chez les agronomes ?

La première chaire de génétique créée en France le fut à l'Agro en 1936. Elle avait été confiée à Félicien Boeuf, l'homme du blé 'Florence-Aurore' (une variété de blé dur qui a sauvé les cultures de céréales en Afrique du Nord pendant la Seconde Guerre mondiale). C'est de cette tradition de génétique agronomique que sont issus aussi des hommes comme André Cauderon dont les recherches ont conduit aux maïs hybrides de l'INRA, c'est à dire à la grande révolution de la génétique végétale des années cinquante. En fait il y a trois grands modèles aux origines de la génétique. La première vient du monde végétal, Mendel et ses petits pois et un peu plus tard les travaux de Vilmorin en France. Le second est celui de la génétique expérimentale pratiquée sur la drosophile par T. H. Morgan et ses successeurs. Le troisième est celui de la génétique des micro organismes qui s'est développée après la guerre en France grâce aux travaux des pasteuriens (A. Lwoff J. Monod, F. Jacob) sur Escherichia coli et à ceux des 'levuristes' du CNRS (B. Ephrussi, P. Slonimski). C'est l'enseignement de monsieur Valdeyron qui m'a permis de me rendre compte que ce qu'on me faisait faire à l'INRA ne correspondait pas du tout à mes ambitions intellectuelles et c'est lui qui m'a poussé à m'inscrire au DEA de génétique de la faculté des Sciences tout en me conseillant d'aller voir monsieur Slonimski.
 

C'est alors que vous êtes recruté par Piotr Slonimski

En octobre 1961, ma chance a été que Piotr Slonimski m'ait proposé d'entrer au CNRS afin de travailler au laboratoire de génétique physiologique de Gif-sur-Yvette. J'étais ébloui par la démarche intellectuelle qui avait conduit à la mise en évidence d'une génétique cytoplasmique, elle apportait une compréhension des phénomènes héréditaires n'entrant pas dans le schéma de la théorie mendélienne. La démarche d'Ephrussi et de Slonimski avait une vertu heuristique fantastique et la découverte des mutants 'petite colonie' avait donné matière à construire un processus de validation expérimentale. Par ailleurs, la découverte récente par les biochimistes du rôle de l'ADN dans les mécanismes de l'hérédité incitait à localiser la présence d'acides nucléiques des les mitochondries de la levure. On savait qu'il y avait des acides nucléiques dans les organites cytoplasmiques. Par conséquent, toute démarche qui permettait de caractériser ces matériels potentiellement porteurs d'une information génétique pouvait espérer construire une cohérence des mécanismes de la génétique.
 

Les acides nucléiques mitochondriaux

Il y avait donc des acides nucléiques dans le cytoplasme cellulaire. Le fait qu'il s'agisse d'ARN était l'opinion de certains généticiens, mais en même temps ils devaient bien constater qu'il y avait aussi des bouts d'ADN une fois qu'ils avaient écrabouillé leurs cellules, en particulier de l'ADN collé (on va dire cela comme ça, même si on préjuge de résultats qui étaient à venir...) à des structures membranaires dont on connaissait les fonctions. En particulier Piotr Slonimski travaillait au laboratoire de génétique physiologique sur les mitochondries de la levure et leur cytochromes en pratiquant toutes sortes d'essais. Au même moment aux Etats-Unis, des jeunes chercheurs (dont j'ai oublié le nom) annoncent que grâce aux méthodes de  C. de Duve, ils avaient réussi à séparer les mitochondries de la cellule, à extraire de l'ADN pour voir si celui de la levure sauvage et celui de la levure mutée (petite) était le même. Ils découvraient premièrement qu'ils avaient de l'ADN dans leur préparation de mitochondries et que chez leurs mutants 'petite', il y avait un ADN chimiquement différent de celui présent dans les souches sauvages. Tout fiers, ils rédigent un article et apportent leurs travaux à un des grands pontes de l'époque, le professeur Gunther Stent. Mais celui-ci exprime son scepticisme car il ne croit pas à l'existence d'ADN cytoplasmique. Leur papier est rejeté et on n'en parle plus. Simultanément, un groupe d'Italiens faisaient le même travail à l'université de Rome. Par une comparaison simple, ils montraient qu'on trouve des ADN différents dans les cellules qui respirent et dans celles qui ne respirent pas. Ils publient un papier dans les Annales de l'Académie des sciences d'Italie, mais ils se gardent de conclure...
 

Et vous  isolez cet ADN mitochondrial...

Sur l'incitation de Piotr Slonimski et tout en ignorant ces travaux réalisées à l'étranger, avec Hedwig Jakob j'avais lancé une manip pour tenter d'identifier l'ADN mitochondrial des levures 'grande' et 'petite' afin de démontrer son éventuel rôle informationnel. C'est ici qu'intervient l'importance de la logique et de la pertinence d'une construction génétique quand elle est poussée dans toute la sophistication intellectuelle dont Piotr Slonimski est capable. A l'époque il y avait dans son labo un excellent biologiste moléculaire japonais, H. Fukuhara, avec lequel je travaillais au quotidien et qui me conseillait. A l'été 1966, je pars  en vacances et pendant ce temps Piotr et Fukuhara décident de répéter mes manip, mais ils n'obtiennent pas le même résultat que moi. Rentré de congé je trouve sur mon bureau un petit papier où Slonimski avait écrit :
"Hélas, hélas, hélas ! (ce devait être peu après le fameux discours du Général), Jean-Claude la manip ne marche pas, dès que vous arrivez au labo, venez me voir'. J'étais dans mes petits souliers. Je me fais copieusement savonner la tête ...  Jean-Claude, tout ce que vous avez fait est faux, personne ne peut reproduire vos résultats. Regardez, nous avons pris votre protocole et voilà ce qu'on obtient, ce n'est pas du tout ce que vous annoncez".
 J'étais effondré et pourtant, j'étais sur de mes résultats. Enfin, je remarque qu'ils n'avaient pas tout regardé dans mon cahier de labo. Il n'empêche, ils m'ont demandé de répéter l'expérience et j'ai pu leur montrer que ce que j'avais obtenu était bien de l'ADN, même s'il s'agissait d'une toute petite composante dans une marée de sucres. Donc, ce qu'ils avaient vu étaient bien des sucres, mais une fois qu'on enlevait ceux-ci, on se retrouvait avec le petit ADN mitochondrial qu'on pouvait caractériser avec les propriétés que je mentionnais dans mon cahier. En 1966, nous avons donc publié un article très court dans une revue en vogue, un papier rédigé avec l'énergie dont Slonimski est capable quand il décide d'écrire quelque chose de puissant et dans lequel nous avancions que l'ADN mitochondrial a un rôle génétique (Mitochondrial DNA from yeast 'petite' mutants : specific changes of buoyant density corresponding to different cytoplasmic mutations. Biochem, Biophys. Res. Commun, 1966, 24).  Cet article co-signé par Slonimski, Jakob et moi-même est sans doute l'un des plus intellectuellement approfondi auquel j'ai jamais participé.
 

Quelle morale tirez vous de l'histoire ?

Plusieurs. Même si pour moi cela a été un épisode difficile, je pense que mes collègues ont bien fait d'avoir l'attitude qu'ils ont eu à mon égard. Ce jour-là, ils m'ont appris ce qu'est la recherche scientifique. J'avais eu plusieurs torts : celui de ne pas expliquer ce que j'avais fait et celui de croire que, parce que je l'avais fait, c'était la loi. Peut être avais-je été un peu prétentieux ! En tout cas j'avais mené ma petite affaire dans mon coin. Les jeunes gens ont tous envie de faire triompher leurs idées et comme Slonimski n'était pas un homme du matin, lorsque j'avais envie de faire des choses à mon idée, je venais au labo vers 7h, voire 5 h, quand j'avais des manips particulièrement longues. Je m'étais taillé donc un espace de liberté à coup d'emplois du temps décalés par rapport au 'boss'. En revanche, à 6h du soir j'avais terminé alors que lui travaillait très tard le soir. Slonimski est un personnage pour lequel j'ai un immense respect et beaucoup d'admiration sur le plan scientifique, il a une personnalité extraordinaire, mais c'est aussi quelqu'un avec lequel il n'etait pas toujours facile de vivre au quotidien...
 

Mais comment expliquer le scepticisme des 'chromosomistes'  vis à vis de cet ADN mitochondrial?

Nous avions donc des cellules génétiquement différentes, comme les Italiens et les Américains, mais en plus nous avions un système de comparaison issu du travail d'Ephrussi et de Slonimski sur des 'petite' génétiquement différentes, mais ayant les mêmes fonctions. Donc au niveau de l'ADN, nous pouvions séparer la cause de l'effet au niveau fonctionnel. Ceci permettait de savoir si la relation entre propriété physico-chimique de l'ADN et expression d'une fonction était une relation informationnelle, éventuellement modulée par l'environnement.  Nous avions franchi deux obstacles, celui du barrage dogmatique rencontré par les jeunes Américains et celui du manque de rigueur qui avait handicapé les Italiens.  Il faut se rappeler que la dominante de l'époque était : l'ADN est dans les chromosomes un point c'est tout. Et si les cytologistes en voyaient malgré tout, de l'avis de Stent il s'agissait d'une réactivité chimique due à un hasard de contamination. L'ADN mitochondrial allait contre la vision la plus répendue, focalisée sur le noyau. Tout tournait autour de l'unité de la cellule, de l'unité fondamentale de fonctionnement du monde vivant, l'ADN nucléaire étant 'Le' matériel génétique, par essence... Ce comportement était directement issu d'une approche physicienne des mécanismes vitaux. Les biologistes étaient devenus newtoniens : toute loi devait être universelles : l'ADN est le support de l'information génétique, il se trouve dans les chromosomes. Au moment de la publication de notre papier, Stent se trouvait précisément à Gif pour un séminaire et il a reconnu qu'il avait rejeté sur des bases dogmatiques celui de ses jeunes collègues aux Etats-Unis. Ceux-ci seraient-ils allés jusqu'au bout sans cela ? Je ne sais pas, mais ils avaient mis le doigt sur quelque chose, malheureusement ils n'avaient pas eu de maîtres comme les miens et c'est ainsi que j'ai  soutenu ma thèse sur le 'rôle d'un ADN spécifique dans le déterminisme génétique et physiologique des mitochondries de la levure' (1967).
 

Et c'est le moment où vous quittez le CNRS...

J'avais terminé mes études en 1962 au moment où la guerre d'Algérie s'achevait. Les élèves qui m'avaient précédé à l'Agro avaient été systématiquement appelés à la sortie de l'école et affectés bien souvent dans les sections adminsitratives spéciales des régions agricoles (dans les trois promotions qui m'ont précédé un appelé sur dix était mort dans les embuscades). Nous militions évidemment pour la paix en Algérie et je ne me suis donc pas précipité pour faire mon service. Pour bénéficier d'un sursis j'ai choisi de préparer une thèse. Ayant soutenu ma thèse le premier juillet 1967, je suis incorporé le premier septembre suivant dans le contingent scientifique. Dans les années soixante, les attachés de recherche CNRS avaient des parrains. Le mien était François Gros. Piotr m'a conseillé d'aller le voir à l'Institut de Biologie Physico-Chimique (IBPC) où il existait un laboratoire attaché à la Défense nationale dirigé par Pierre Douzou (l'idée de Piotr étant que je ferais mon service dans le laboratoire de Gros et que Douzou tamponnerait mes papiers). Je rencontre donc François Gros et je lui demande :
" Qu'est ce que je fais maintenant ?
- Que voulez-vous faire au juste ?
- Monsieur Slonimski m'a dit qu'il se passe des choses intéressantes dans votre laboratoire.
- Oui. Bon, vous verrez bien ! On se reverra lorsque vous vous installerez... ".
Tout cela dit sur un ton gentil, mais pas très motivant. J'ai compris le sens de sa réponse un peu plus tard lorsque j'ai constaté qu'il était assailli de sollicitations semblables et que son labo était rempli comme un oeuf de chercheurs de haute réputation.
 

...pour rejoindre le laboratoire de biophysique de Pierre Douzou

Je vais donc aller voir Pierre Douzou pour lui poser la même question et il m'a répondu : " formellement, nous faisons de la biophysique ". Je lui explique que je suis agronome, que je suis passé à la génétique puis de la génétique à la biochimie, mais que je ne sais un peu près rien en biophysique. En revanche je lui dit que passer un an associé à une équipe de biophysique m'intéresserait beaucoup parce qu'au moins j'apprendrais quelque chose. Monsieur Douzou était une forte personnalité, quelqu'un pour lequel j'ai beaucoup d'admiration. Fils d'un ouvrier gantier de Millau (Aveyron) il avait été poussé par son instituteur. Pendant la guerre il avait participé à la Résistance dans les services de renseignement de la France libre où il avait fait des coups avec un autre personnage destiné à quelque célébrité, Claude Paoletti. Passé dans le Service de santé des Armées, quand je l'ai rencontré il avait le grade de colonel. En 1971, il a quitté l'Armée pour devenir directeur à l'Ecole pratique, puis professeur de biophysique au Museum, par la suite il a été nommé président de l'INRA. A l'époque, dans son laboratoire du service de Santé, son laboratoire menait des programmes fondamentaux d'étude du fonctionnement cellulaire et membranaire, de la réaction à des stress environnementaux (basses températures, flashes lumineux, exposition à des champs électriques ou magnétiques). Ces travaux s'intégraient dans des perspectives thérapeutiques. Bref, j'ai eu la chance de faire chez lui de la physico-chimie comme je n'en avais jamais fait auparavant. Je m'étais toujours demandé comment la larve d'anguille, certains céphalopodes ou certaines bactéries font de la lumière, comment une activité chimique génère  une activité lumineuse alors que la photosynthèse réalise l'inverse.
 

Enseignant à Jussieu (Paris 6)...

Au tournant des années soixante dix, la génétique, la biologie moléculaire ont essaimé à l'université. Jussieu était en plein essor sous l'impulsion du doyen Zamanski, le bâtisseur de tours, tandis que Piotr Slonimski venait de succéder à Boris Ephrussi dans la chaire de génétique (Paris 6). Mais Piotr ne voulait pas quitter Gif où il était en train de bâtir le CGM. Systématiquement Madeleine Gans et lui poussaient les jeunes à se présenter sur des postes de recrutement universitaire afin d'introduire la génétique à l'université. En décembre 1968 madame Gans m'a annoncé qu'il y avait un poste de maître de conférence et elle m'a demandé si je voulais être candidat. En fait, trois postes étaient à pourvoir pour les premiers cycles de Jussieu. La situation était idéale pour les généticiens car il y en avait un pour la biologie animale, un pour la biologie végétale et un en concours pour le troisième. Ils m'ont présenté sur le dit concours et j'ai obtenu le poste qui ne portait pas le titre de 'génétique' - car il ne fallait pas effaroucher les collègues ! - mais de 'biologie cellulaire'. C'est ainsi que les sciences de la vie se sont implantées à l'université Paris 6. Ceci s'est opéré autour de trois chaires, celle de Claude-Louis Gallien un embryologiste qui avait été l'élève de P. P. Grassé, celle de Maxime Lamotte qui s'intéressait à l'écologie des batraciens, enfin un pôle d'origine CNRS avec la génétique cytoplasmique (Ephrussi-Gans-Slonimski). Ce tri-pôle universitaire a pu fonctionner grâce à la bonne entente de la nouvelle génération d'enseignants-chercheurs que nous formions, Jean Claude Boucaut qui venait de chez Gallien, Robert Barbault de chez Lamotte et moi de chez Slonimski.
 

L'Institut de Biologie Moléculaire

Ce tournant des années soixante dix fut aussi l'occasion d'installer l'Institut de Biologie Moléculaire (IBM) à Jussieu. Les pasteuriens, dont Jacques Monod, avaient de grands projets issus du colloque de Caen (1966) où on avait pu observer des velléités de rapprocher la recherche de l'université. En fait, c'est Raymond Dedonder qui a installé l'IBM (futur institut Jacques Monod) sur un campus universitaire. Cette structure était organisée par unités : Gorgio Bernardi travaillait sur le génome, François Gros était venu avec ses jeunes, dont Philippe Kourilsky, Michel Jacquet et d'autres qui commençaient une brillante carrière, François Chapeville qui venait du CEA faisait de l'embryologie (il a eu plus tard son heure de gloire à l'Institut). Il y avait aussi des enzymologistes comme René Cohen, Lucio Benedetti, un microscopiste électronicien de très haute réputation, enfin Raymond Dedonder et son équipe de génétique et de biochimie fondamentales qui ont bien voulu m'accueillir dans la célèbre tour 43 du campus de Jussieu. J'étais responsable de l'unité de génétique et j'avais convaincu quelques jeunes collègues (H. Monnerot, H. Pirion) de former une petite équipe. Nous vivions en symbiose avec les autres. En cas de besoin, Benedetti nous prétait son matériel, lorsque je devais faire de la biochimie, j'allais chez les enzymologistes ou j'avais mon petit matériel. Lorsqu'on voulait faire des analyses d'acides aminés, on montait dans le labo de Dedonder pour faire des chromatographies. C'était ça  l'Institut Jacques Monod, une remarquable effervescence  intellectuelle qui a donné une belle série de séminaires de recherche. C'est alors que Piotr Slonimski m'a demandé ce que j'allais faire comme recherche à l'unité de génétique de l'IBM.
" Je voudrais continuer à travailler sur la levure. C'est ce que vous m'avez appris et c'est ce que je sais faire le mieux.
- Ecoutez, Jean-Claude, si vous continuez à travailler sur la levure, nous allons nous retrouver en compétition et je serai plus fort que vous. En revanche, si vous choisissez une autre direction, un autre sujet, et s'il est bon, je vous aiderai ".
Et il l'a fait. Mais sur le moment je n'ai pu qu'enregistrer le message. Je ne pouvais difficilement débuter autrement que sur la levure puis qu'il fallait produire. J'ai donc eu un petit programme levure qui a donné quelques publications, suffisamment en tout cas pour ne pas couler immédiatement et préparer d'autres activités.
 

Le xénope

A l'IBM, j'ai eu l'idée de chercher de nouveaux modèles d'animaux pour étudier leur intimité mitochondriale et cellulaire. J'ai aussi découvert des gens au travers de leurs séminaires, comme par exemple l'embryologiste anglais J.B. Gurdon qui était à l'époque à Oxford et qui travaille aujourd'hui à Cambridge. Il s'intéressait au xénope, le crapaud-grenouille. A la fin des années soixante, il avait montré que des ARN messagers d'hémoglobine d'une autre espèce que le xénope, une fois purifiés et injectés dans un ovocyte de xénope, y dirigeaient la synthèse d'une hémoglobine identique à celle de leur origine et donc différente de celle du receveur. Les conséquences de cette observation me paraissaient fort intéressantes, je me demandais s'il n'y avait pas là le moyen d'étudier l'autonomie réplicative et fonctionnelle des mitochondries d'une espèce replacées dans les cellules d'une autre espèce. J'ai donc demandé à Gurdon si ce type de recherche l'intéressait et si je pouvais venir chez lui pour un an. Il m'a répondu que lui même ne comptait pas entreprendre un tel programme, mais que cela pouvait s'avérer intéressant, donc que je pouvais venir me roder dans son laboratoire afin de me familiariser avec l'embryologie animale. Monsieur Dedonder, le patron de l'IBM, m'a facilité les choses en me préparant un ordre de mission 'glissant', exactement comme on le faisait alors pour les physiciens qui voulaient aller au CERN afin de réaliser leurs manips (un ordre de mission glissant cela voulait dire que si j'allais travailler à Oxford, il suffisait que je puisse revenir sous préavis de 24 heures à l'IBM à Jussieu en cas de réunion où me présence était nécessaire) et j'ai fonctionné ainsi en 1971-72. A mon retour à l'IBM, J'avais donc envie de développer la recherche sur le xénope, mais François Chapeville qui avait une autre vision de l'embryologie m'a fait comprendre qu'il n'était pas très chaud pour mon modèle amphibien. C'est bien gentil le xénope, mais l'homme n'est pas derrière et, en dehors des Anglais qui traitent les Français de froggies, Chapeville voyait déjà la perspective de développer l'embryologie moléculaires chez les mammifères et donc à terme sur l'homme. De mon côté, je n'avais pas envie de passer directement au mammifère. Je m'étais formé sur les espèces végétales à l'INRA, au CNRS j'étais passé à la levure, puis de la levure aux mitochondries et enfin des mitochondries à l'amphibien. Mais à l'époque je n'étais encore reconnu sur le xénope, je n'avais presque rien publié et j'avais du mal à faire vivre une équipe. Il me restait à faire mes preuves. C'est peut être le résultat de mon éducation d'ingénieur ou de ma prudence paysanne, mais je pensais que si on passe son temps à sauter d'une pierre à l'autre pour franchir le gué, un jour ou l'autre on tombe à l'eau. Si vous vous lancez dans un domaine où vous n'êtes pas respecté par les pairs, vous risquez de perdre votre crédibilité.
 

Puis vous allez à Orsay, à l'université Paris-Sud

J'estimais que j'avais rempli mon contrat de quatre ans à l'IBM durant lesquels la génétique s'était renforcée par la venue deux ans après moi de Gérard Butin, pasteurien généticien, et de Michael Yarmonlinski (les descendants de ces équipes travaillent toujours dans l'actuel département de microbiologie de l'Institut Jacques Monod). J'avais aussi essayé de convaincre l'institut de faire venir Herman Denis, un biologiste moléculaire belge qui avait vécu aux Etats-Unis où il s'était forgé une bonne réputation. C'était le moment où la génétique entrait dans le développement animal. Finalement Herman Denis est venu s'installer non pas à l'IBM, mais au CGM (il a aussi été recruté comme prof à Paris 6). En effet, c'est l'époque ou j'ai succédé à Georges Prévost à la fac d'Orsay (Paris-Sud). Georges Prévost, un élève de Madeleine Gans, avait participé à l'essaimage d'une partie des équipes de généticiens de Gif sur le campus d'Orsay (L'Héritier, Rizet, Chevangeon). Puis, il fut un des acteurs essentiels de la construction du CGM. En effet, si Piotr en fut le promoteur intellectuel, Georges Prévost en fut le bâtisseur. En 1967, il  installe son équipe et continue son enseignement à Orsay. C'est quelqu'un qui a beaucoup oeuvré pour faire accepter les généticiens dans les structures universitaires. C'était aussi un grand chercheur qui s'intéressait aux régulations des activités cellulaires. Il est décédé au début des années 1970 d'une tumeur au cerveau provoquée par les agents mutagènes extrêmement puissants qu'il utilisait et qui sont d'ailleurs interdits aujourd'hui. Un poste de professeur (chaire de biologie générale) se trouvait donc vacant à Orsay et c'est Georges Rizet qui est venu me chercher à l'IBM. En 1972, j'ai donc quitté Jussieu pour installer mon équipe et les xénopes à Orsay. A côté des généticiens installés dans le bâtiment 400, les microbiologistes et biologistes moléculaires (Schaeffer, Berkaloff, Pathé) oeuvraient dans le bâtiment voisin (409). Nous avons donc décidé de nous associer pour créer l'Institut de Génétique et de Microbiologie, un projet enthousiasmant qui consistait à concrétiser sur ce campus l'émergence de la nouvelle génétique moléculaire. Là, avec nos xénopes nous avons entrepris de développer des recherches qui portaient sur les aspects cellulaires et 'développementaux' du fonctionnement mitochondrial. Mais il nous manquait une réflexion et une approche génétiques, précisément celles qui étaient issues de l'enseignement de Slonimski. Parallèlement au xénope, nous nous sommes donc remis à la drosophile, le fameux modèle expérimental sur lequel s'était bâtie la génétique formelle et, avec Monique Monnerot et Michel Solignac, nous avons eu une période très productive où les bases de la génétique mitochondriale chez les animaux ont pu être établies.
 

Les rhumatismes et la génétique mitochondriale

En 1980, le modèle 'xénope' commençait à s'épuiser ou du moins j'y trouvais moins d'intérêt et je suis parti pour un an aux Etats-Unis afin de me refaire une santé, en fait à la recherche de nouvelles idées. Je suis donc allé au Texas, à Dallas, dans l'hôpital où est mort le président Kennedy (Parkland Hosp.). Un biologiste moléculaire, R. Butow, m'avait proposé de venir dans son laboratoire au Health Science Center de l'université du Texas. Il travaillait sur les introns des gènes mitochondriaux de la levure (comme mes collègues de Gif à l'époque). Mais à Dallas, il y avait aussi d'excellents immunologistes ainsi que des endocrinologistes moléculaires qui animaient des discussions scientifiques passionnantes. En allant là bas, j'avais deux préoccupations : la première, 'moléculaire', concernait la compréhension des mécanismes de réplication-recombinaison dans les mitochondries en général (pour cela la levure était un excellent matériel), la seconde en physiologie moléculaire touchait aux questions de contrôle hormonal du métabolisme mitochondrial.  Il y avait là des biologistes moléculaires qui travaillaient en relation avec les endocrinologues et les rhumatologues. A partir de ce que je savais sur l'ADN mt et le contrôle hormonal, je me suis dit qu'il y avait peut-être une causalité au moins partielle entre l'activité des gènes mitochondriaux et certaines pathologies humaines. J'ai émis l'idée que certaines pathologies rhumatismales pourraient être corrélées à des défauts de fonctionnement des gènes mitochondriaux. Mais la suite a montré que mon idée était erronée, il n'y a pas de rhumatisme déclenché par un 'mauvais gène' mitochondrial..
 

Le lapin

En fait, je suis revenu des Etats-Unis avec davantage de connaissances sur les rhumatismes et surtout j'étais enfin 'entré dans le système mammifères' suivant la voie suggérée auparavant par mes collègues de Jussieu. C'est ainsi qu'à Orsay au début des années 1980, on a commencé à travailler sur les lapins avec des médecins, des vétérinaires et des pharmacologues grâce à des programmes de recherche sur contrats. Ces recherches n'ont donc pas abouti, mais pour les mener il nous à fallu étudier le génome mitochondrial du lapin. Et on a fait quelques découvertes ! Comme des variations du génome et des situations díhétéroplasmie systématique qui n'existent ni chez l'homme ni chez la souris. Je m'explique, le génome mitochondrial est une information qui existe à l'intérieur de chaque cellule de chaque individu inscrite dans les molécules d'ADN, mais à la différence de l'homme où toutes ces molécules sont identiques chez le même individu, le lapin entretient une population hétérogène de molécules qui se transmet de générations en générations. Autrement dit, nous sommes nous les hommes des clônes mitochondriaux, toutes nos mitochondries sont formellement identiques, au moins à notre naissance, et nous transmettons à nos enfants une information unique sous forme d'une même molécule présente à plusieurs exemplaires, tandis que le lapin transmet à sa descendance un ensemble de molécules différentes les unes des autres. Le génome mitochondrial du lapin se lit à la fois comme la description nucléotidique d'une molécule, mais aussi par l'ampleur des variations de toutes ces molécules transmises d'une génération à l'autre : un point particulièrement intéressant pour étudier le lien entre la génétique et l'évolution naturelle des espèces.
 

Une année en Australie, regard sur l'écologie

Dans les commissions nationales du CNRS où je planchais, j'entendais dire que les meilleurs et principaux compétiteurs étaient en Australie ou aux Etats-Unis. En fait, les Australiens sont très compétents en écologie fondamentale, les forestiers en particulier (et en plus on sait que ce pays est envahi de lapins). En 1987, je suis donc parti là-bas dans le cadre de ma troisième année sabbatique. Il se trouve qu'à Canberra je connaissais un labo qui faisait de la génétique de la levure et dont je connaissais le directeur depuis ma période Slonimski. C'est la première fois que j'allais en Australie et ce fut une découverte fantastique. Pour un naturaliste, ce pays-continent est extraordinaire : les paysages sont 'dépaysants', les plantes, la faune ont des comportement différents de ceux de notre hémisphère, ainsi les eucalyptus orientent de façon originale leurs feuilles par rapport au soleil. Cette fois le voyage avait pour but de regarder autrement et d'écouter d'autres réflexions à propos de l'évolution des génomes mitochondriaux, certes, mais aussi en relation avec les mécanismes de l'évolution et dans la perspective des développements modernes de l'écologie. La vision néodarwinienne de l'évolution est fondée sur trois processus, mutation - sélection - dérive. En travaillant sur son objet de prédilection, un généticien de l'ADN mitochondrial n'a réellement accès qu'au premier et au troisième processus. Comment pourrait on avoir accès à la sélection ? J'espérais pouvoir combiner des approches moléculaires et éco-environnementales. Or, à l'Université d'Australie (ANU), on rencontrait des chercheurs dans tous ces domaines à la 'Research  School for Biological Sciences '(RSBS), au niveau 'mutation', Desmond Clark-Walker travaillait sur la levure, à celui de la sélection, une pléiade de brillants chercheurs  généticiens-écologues-évolutionnistes utilisaient différents systèmes : drosophiles, sauterelles, araignées, graminées, arbres... A Canberra, je me suis remis à la levure, j'ai aidé un thésard à finir sa thèse en faisant un peu de manip de mon côté. J'ai surtout rencontré des gens, écouté les forestiers, les écologistes. J'assistais à leurs séminaires. Bref, j'ai respiré un air scientifique qui n'était pas celui d'Orsay ou de Gif, en deux mots celui de l'écologie moderne.
 

En 1992, vous prenez la direction du Centre de Génétique Moléculaire

A la fin de 1991, atteint par la limite d'âge, Piotr Slonimski a quitté la direction du CGM pour prendre celle du nouveau GIP GREG (Groupe de recherches  et d'étude des génomes). Je me suis donc présenté comme candidat à sa succession ce qui s'est concrétisé en 1992.  J'avais envie revenir à proximité de personnes que j'avais bien connues. Il y avait eu des renouvellements intellectuels très importants au cours de la décennie qui venait de s'achever, mais où on sentait quelque essoufflement en termes de projets scientifiques. Mon impression était que le CGM devait renouveler son image, voire retrouver une cohésion interne qu'il avait un peu perdue. Certes, la communauté scientifique reconnaissait des individus ou des équipes en son sein, mais elle n'arrivait plus à identifier le Centre à un grand projet. On pouvait dire que la recherche sur le génome représentant un domaine commun mais chacune de ses équipes avait pris l'habitude de traiter les questions biologiques de manière différente, sans que les acteurs n'aient peut être suffisamment prêté attention aux forces centrifuges susceptibles de nuire à la cohésion de l'ensemble. Mon souhait était de convaincre le CGM de reconstruire une unité en tournant ses regards et ses intérêts vers des thèmes qui ne soient pas seulement la génétique, les gènes et leur expression, mais qui les mettent en scène à d'autres échelles d'organisation du vivant et à d'autres échelles de temps. Egoïstement et naïvement, je croyais que le plaisir que j'avais pris en allant voir ce qui se passait dans des laboratoires étrangers serait communicatif ! Je n'ai pas réussi (André Adoutte sait mieux opérer aujourd'hui). Pour ce projet, j'ai peut être eu une idée malheureuse. Nous étions quelques uns penser que cet effort de prospective pourrait coincider avec l'organisation d'un jubilée scientifique nous donnant l'occasion de commémorer l'oeuvre de Piotr Slonimski. En essayant d'organiser cette manifestation, j'ai rencontré des difficultés auxquelles je ne m'attendais pas. Lorsque j'ai fait cette proposition à Piotr, je me suis fait envoyer sur les roses : " Un jubilée ? Mais enfin Jean-Claude, je ne suis pas si vieux ! Je suis toujours en pleine activité. La preuve? On vient de me charger du Groupement de recherche sur les génomes (GREG)". Du côté des chercheurs, ce ne fut pas plus encourageant et je me suis retrouvé plongé dans les séquelles de luttes de pouvoir entre Slonimski et ses jeunes, notamment Bernard Dujon qui avait participé de très près à l'affaire des gènes mosaïques quelques années plus tôt. Bref, la poussière était loin d'être retombée et certains m'ont dit clairement : " Jean-Claude, pour moi ton idée de jubilée, c'est non "
 

Et du côté de la direction du CNRS?

J'ai également rencontré quelques mécomptes. Claude Paoletti venait de prendre la direction du Département des sciences de la vie et je m'étais entretenu avec lui du devenir du CGM. J'avais ainsi obtenu une lettre de mission par laquelle il semblait accepter l'idée de me laisser carte blanche en vue de sa réorganisation. Or, assez rapidement, je me suis rendu compte que nous ne bénéficions pas de son soutien. Pourquoi ? Peut être considérait-il que j'avais laissé passer ma chance en n'acceptant pas la proposition qui m'avait était faite (peu avant sa propre nomination) de prendre la direction du Département SDV. Mais j'avais choisi celle du CGM ! Lorsque Pierre Tambourin lui a succédé en 1993, j'ai apprécié le plan très clair (inspiré par les méthodes américaines des NIH) où il définissait un programme thématique interdisciplinaire des sciences de la vie (il nous l'avait exposé lors d'une réunion des directeurs d'unité à la Maison de la Chimie, mais il était malheureusement trop tard pour mettre nos équipes sur une nouvelle voie). Ainsi, j'ai mené mon mandat de directeur pendant quatre ans sur des bases qui n'étaient pas celles que j'aurais souhaitées. En 1996, Ed Brody m'a succédé et il a repris l'idée de jubilée. Cette fois là Piotr était plus intéressé... Mais il s'agissait de faire acte d'auto-satisfaction et je pense qu'avant de s'auto-encenser, il aurait fallu qu'on sache de quoi on était satisfait, surtout s'il s'agissait de préparer l'avenir. En définitive, Brody est reparti dans les conditions que l'on sait et j'ai accepté d'assurer l'intérim pour un an, jusqu'à la prise de fonction d'André Adoutte.
 

N'y avait il pas eu quelque équivoque sur les missions dévolues au CGM ?

Que ce soit pour le meilleur ou pour le pire, le fait est qu'aujourd'hui nos sociétés s'intéressent de très près à la génétique. La question est donc de savoir quelles réponses les scientifiques doivent donner à ses demandes. Si on prend l'exemple de la recherche sur le génome humain, je vois deux raisons pour lesquelles le CGM n'était pas très chaud. Non pas des raisons scientifiques, mais des questions d'éthique et de contraintes économiques. D'abord, considérons le cas souvent évoqué où un progrès de connaissance du génome humain suggérerait l'élaboration d'un nouveau médicament. Avant d'en autoriser l'usage pour les hommes, la société et les décideurs demanderont à la science de valider l'idée, l'objet et les procédures d'emploi sur des modèles. Il faut donc développer les connaissances génétiques et fondamentales sur des modèles pertinents que nous trouvons dans le monde vivant. Et en terme de recherche fondamentale, le CGM excelle. Le même raisonnement pourrait être tenu pour les micro-orgnismes et le développement des biotechnologies. Là, le CGM s'intéressera à ce qui se passe en pharmacologie ou dans l'industrie si cela lui permet de faire avancer sa recherche, mais lui-même ne s'imposera pas d'investir ces domaines car il refusera de se laisser enfermer dans une recherche dite 'programmée'. Par nature, le CGM n'est pas conduit par des objectifs économiques, sa mission est d'essayer de mieux comprendre le vivant et de délivrer des connaissances qui permettraient à chacun de disposer de plus de liberté et d'outils pour mener sa vie...
 

On pourrait donc parler de nouvelles responsabilités pour les chercheurs...

Force est de constater qu'aujourd'hui le rayonnement et la puissance de la génétique moléculaire sont tels qu'ils ont des incidences fortes dans le fonctionnement de la société, le corps social cherche donc à s'approprier les informations et les démarches de la science, il intervient dans la pratique scientifique, il exige un service, il n'y a là rien d'anormal puisque c'est lui qui finance ces recherches. Comme cette évolution concerne aussi l'enseignement de la génétique, je considère qu'aujourd'hui le rôle d'un prof est de dispenser un enseignement qui prépare les étudiants à discuter avec les pharmaciens, les juristes et les économistes. Une petite histoire à ce sujet : au début des années 1990, j'étais président d'une des commissions du CNRS et j'ai organisé des concours de recrutement. Je me souviens de candidats qui présentaient des projets de recherche pour comprendre pourquoi certains virus étaient neurotropes et d'autres pas (question très intéressante au demeurant). Ils postulaient à un poste de CR2 au CNRS et ils se voyaient nobélisés dans l'année - c'est le caractère compétitif des concours qui explique ce type de surenchère ! Bref, ces jeunes faisaient certainement leur travail avec une conviction scientifique profonde et une puissance intellectuelle remarquable : ils ne plaisantaient pas ! Or, je me suis aperçu que j'en ai déstabilisé plusieurs en leur posant cette simple question : " Que pensez-vous d'une construction dans laquelle vous envoyez dans le système nerveux d'un organisme (qui pourrait être l'homme) des informations génétiques qui n'y étaint pas auparavant ? Prenez-vous un risque collectif et de quelle nature ? ". Ils étaient complètement interloqués, une vraie catastrophe (ce dont je ne me suis rendu compte qu'après). Or, je pense que tout chercheur doit désormais se poser la question, je ne dis pas qu'il doit la résoudre ou qu'il doit s'interdir de faire sa manip, simplement qu'il doit y penser. Amener un jeune à se la poser, c'est en tout cas de la responsabilité du chercheur senior qui l'a formé, donc celle de l'enseignement dispensé à l'université.
 

La gestion des  ressources génétiques...

La convergence qui s'esquissait depuis les années 1970 entre génétique moléculaire et société n'avait pas seulement une dimension éthique, illustrée par exemple par le moratoire sur les manipulations génétiques et le clonage des gènes (cf. la conférence d'Asilomar à laquelle je n'ai pas participé), elle mettait en exergue les potentialités intellectuelles et technologiques nouvelles mises à disposition de l'amélioration des plantes ou des animaux domestiques et de celle des microorganismes et des procédés industriels. Simultanément, après la prise de conscience des ravages de la désertification en pays subtropicaux ou de la pollution en pays industrialisés, les menaces que les activités humaines font peser sur la diversité biologique et génétique (en forêt tropicale humide par exemple) prenaient de l'ampleur dans le débat. Désormais, la vie de nos sociétés reposera encore et toujours sur la diversité et la richesse du monde vivant et par conséquent la diversité génétique constituera encore et toujours une ressource qu'il faudra connaître, gérer, protéger et amplifier. La prise de conscience fut si claire et impérieuse qu'en 1983, l'Etat a confié à monsieur Cauderon la tâche de créer en France un Bureau des ressources génétiques. J'ai eu la chance et l'honneur d'être associé à cette entreprise (voir 'Biodiversité et environnement', Rapport n°33 de l'Académie des sciences, juin 1995). J'y ai retrouvé mes origines en même temps que des nouvelles perspectives. Sous l'impulsion de monsieur Cauderon, puis d'André Charrier et de Marianne Lefort, le BRG a réussi à construire une doctrine et un cadre opérationnel pour la vison et la gestion futures des ressources génétiques. Pour moi la création du BRG fut un grand événement. Bien que le Bureau n'ait aucune autorité sur les 'grands organismes' (INRA, CNRS, IRD, CIRAD, parcs nationaux et régionaux, conservatoires, etc.) ni sur les entreprises privées (semanciers, industries, groupements professionnels,...) il a réussi à faire parler d'une même voix la communauté et à imposer un point de vue accepté, notamment en diffusant des recommandations et en aidant certaines opérations-clés. Il a ainsi contribué à réconcilier la société française et sa science génétique. Une charte nationale de gestion des ressources génétiques, qui va de l'ADN au droit, à l'économique et l'éthique, a été signée par l'ensemble des partenaires publics et privés. Le BRG apporte la voix compétente de la France au cours des négociations internationales dans le domaine. La seconde grande force du BRG fut de tirer parti de son indépendance pour organiser le dialogue et les collaborations entre jeunes chercheurs et gestionnaires placés dans des organismes différents. Dans des appels d'offres pour soutenir des actions de recherche et de gestion, ou dans ses séminaires, le BRG a affiché des thèmes de recherche transversaux demandant aux différents acteurs s'ils avaient des contributions à y apporter. On est même allé jusqu'à solliciter le thésards et les jeunes post-doc en lieu et place des chercheurs seniors confirmés, nous espérions ainsi préparer les nouvelles générations aux situations et aux évolutions qu'ils auront à vivre.
 

...notamment en matière forestière

Au BRG, j'ai renoué avec mes collègues de l'agronomie sensu lato et ils m'ont sollicité pour venir participer aux réflexions sur les ressources génétiques forestières. J'ai apprécié cette propositon comme une sorte de retour aux racines... Réfléchir à une gestion moderne des forêts demande de conjuguer sur le plan de la connaissance biologique les approches écologiques et génétiques dans un ensemble qui va de la modélisation mathématique et de la biologie moléculaire à l'ingénierie forestière et à l'économie de la filière bois : cela impose des démarches intégratives et réellement prospectives. Dans la forêt guyanaise, par exemple, les arbres ne peuvent être considérés isolément un par un, ce sont des milliers d'hectares qu'il faut gérer non mètre carré par mètre carré, mais globalement et dans un temps très court par rapport à la durée de vie des essences. Tous les ingrédients du questionnement biologique sont réunis pour des enjeux passionnants et pleins d'actualité. C'est ainsi qu'avec Françoise Fridlansky du BRG et Jacques Weber du CIRAD nous avons monté une série d'opérations au Mali au milieu des années 1990 (école thématique, organisation de colloque, etc.) ce qui a permis de créer des réseaux de recherche en Afrique des savanes. L'IRD (ex ORSTOM) a soutenu l'opération en ouvrant ses laboratoires en Afrique et en proposant quelques bourses d'étude à des jeunes gens de qualité. Mais nous ne sommes pas restés seuls, nos collègues des autres pays ont participé à l'opération. En 1997, l'Institut d'Economie Rurale du Mali nous a envoyé cinq thésards. Je suis convaincu qu'il faut continuer à pousser ce type d'opérations. Il y va de l'intérêt bien compris de notre pays et de son dispositif de recherche, comme de nos relations avec les jeunes des pays en voie de développement.

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© Illustrations : CNRS images - Conception graphique : Karine Gay