Laboratoire Gly-CRRET :

Notre équipe cherche à avancer dans la compréhension des mécanismes impliquant les glycosaminoglycannes (GAGs) sulfatés et leurs enzymes de biosynthèse dans le maintient de l’homéostasie tissulaire et à identifier leurs rôles en physiopathologie.

Objectif général des projets de recherche :

Les projets de recherche de l’équipe visent à avancer dans la compréhension des rôles des glycosaminoglycannes (GAGs), particulièrement les héparanes sulfates (HS) et les chondroïtines sulfates (CS), dans les mécanismes de régulation des processus cellulaires fondamentaux permettant de garantir l’homéostasie, ou « équilibre » tissulaire. Nous considérons que la connaissance de la structure des séquences de GAGs les plus complexes, tels que les HS, est primordiale dans l’appréhension de la pathologie, ces structures conditionnant leurs interactions avec les protéines appelées « Heparin Binding Proteins » (HBP). Les HBP comptent plusieurs facteurs de régulation tels que des facteurs de croissances, enzymes, molécules d’adhésion, chimiokines, récepteurs ainsi que des protéines impliquées dans les processus de neurodégénérescence. Au cours de ces dernières années, notre équipe a montré que lors d’une lésion ou en cas de pathologie, les GAGs présentent des modifications de leur structure, de leur fonction et de leur localisation cellulaire. Ces changements entrainent des modifications dans leurs profils d’interaction avec certaines protéines impliquées dans des pathologies, ayant pour conséquence des altérations du comportement cellulaire et de l’homéostasie tissulaire. Ainsi, un grand nombre de processus incluant la cicatrisation, l’inflammation et la dégénérescence tissulaire, serait contrôlé par des interactions protéines/glycannes. Dans ce contexte, nous portons un intérêt particulier dans l’identification de nouvelles cibles diagnostiques et/ou thérapeutiques. Ainsi, nous menons également une série de projets permettant la valorisation de nos travaux dans des applications médicales potentielles et développons des projets plus finalisés sur l’activité pharmacologique de molécules de type glycannique ou sur des modulateurs de l’activité des enzymes de la biosynthèse de GAGs. Un de nos objectifs est d’étendre notre stratégie à des pathologies pour lesquelles l’urgence de nouvelles approches est manifeste, comme c’est le cas des maladies neurodégénératives.

Nos thématiques centrales sont les suivantes :

• 1) Héparanes sulfates et pathologie (Contact : Dulce Papy-Garcia)

Cette thématique transdisciplinaire associe plusieurs forces et compétences de l’équipe avec comme objectif de mieux comprendre les processus neurodégénératifs dans des pathologies impliquant des protéines ayant une forte affinité pour les HS, comme la protéine tau et le peptide Aβ. En condition normale, les HS sont classiquement présents dans la matrice extracellulaire et dans la membrane des cellules, où ils participent à la régulation du comportement cellulaire. Cependant, dans les cerveaux de sujets Alzheimer, des HS se trouvent dans l’espace intracellulaire où ils interagissent avec tau. Notre équipe a récemment montré que cette interaction est nécessaire à la phosphorylation anormale de la protéine tau, évènement majeur dans la maladie d’Alzheimer et d’autres tauopathies. Plus précisément, nous avons montré que certaines HS sulfotransferases (HSSTs) responsables de sulfatations particulaires dans les chaines des HS, jouent un rôle central dans le développement de la tauopathie. Actuellement, nous travaillons sur la compréhension des mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans l’internalisation des HS, dans leur interaction avec tau, et dans les conséquences de ces interactions sur la plasticité synaptique. Nous étudions également, dans des modèles cellulaires et animaux de tauopathie, l’implication de la régulation de l’expression et de l’activité des HS3STs sur l’évolution de la tauopathie par des approches biochimiques, moléculaires et électrophysiologiques. Dans ce volet, l’équipe s’intéresse également aux modifications du profil glycannique des sangs de patients Alzheimer en comparaison avec d’autres pathologies. Sur ce dernier aspect, l’équipe travaille sur le rôle des GAGs et des protéines associées dans le développement normal et pathologique des synapses dans le système nerveux central. De nombreux troubles neurologiques sont liés à une synaptopathie résultant soit de la perte synaptique (maladie d’Alzheimer) ou d’un développement anormal de synapses (autisme). Afin de mieux comprendre ces pathologies, notre objectif global est de caractériser les mécanismes par lesquels les GAGs et leurs partenaires protéiques favorisent l’interaction et la stabilité des compartiments pré- et post-synaptiques et favorisent ou entravent la plasticité synaptique nécessaire à l’apprentissage, la mémoire et aux interactions sociales.

Dans une approche thérapeutique, nous développons des outils pharmacologiques, tels que des mimétiques d’heparane sulfates (HMs), ou encore des modulateurs de l’activité des HS3STs et étudions leurs effets sur la tauopathie.

• 2) GAGs, thérapie matricielle et cellules souches (Contact : Patricia Albanese-Uzan)

Dans l’équipe « Glycosaminoglycannes sulfatés et homéostasie », Patricia Albanese-Uzan développe une thématique visant à étudier l’évolution des caractéristiques structurales et fonctionnelles des GAG au cours de pathologies dégénératives. Cet axe s’intéresse en particulier aux mécanismes par lesquels des GAGs naturels, des mimétiques de synthèse (les HMs), et des modulateurs de l’activité des enzymes de la biosynthèse de GAGs, régulent les propriétés de différents types de cellules souches (hématopoïétiques, mésenchymateuses ou endothéliales) dans le contexte physiologique de leur niche mais également dans des contextes pathologiques. L’objectif principal est de développer de nouveaux produits de thérapies matricielle et/ou cellulaires à base de cellules souches, optimisés par la modulation de la composition des GAGs leur permettant de survivre, proliférer et se différencier dans un environnement propice. Des collaborations avec des chimistes permettent de proposer de nouvelles stratégies d’ingénierie tissulaire basées sur le couplage de biomatériaux. Ces produits à fort potentiel de valorisation, sont testés dans différents modèles de régénération tissulaire (ostéoarthrose, ostéogenèse, système cardiovasculaire). Nos travaux s’effectuent en collaborations avec plusieurs équipe académiques (UMR 7182 UPEC, UMR CNRS 7052 UPEC, INSERM U1132, U1197 (ex.972), U698, U1026, CTSA, EFS IdF EA 3952, Institut de Myologie INSERM UMR-S974, EA 2496) et industrielles (IBSA, ABCell BIO, OTR3, Ceraver).

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Principales collaborations :

Rita RAISMAN-VOZARI (CRICM UPMC, INSERM U289, Paris), Jean Jacques LATAILLADE (CTSA, Clamart, France), Guy MENSAH-NYAGAN (U. Université de Strasbourg, France), Joao VILLARES (Universidade Federal de São Paulo, Brazil), Thierry MARTENS (ESO/ICMPE, Thiais, France), Jean-Philippe DELYS (CEA Fontenay-aux-Roses, France), Toin VAN KUPPEVELT (Radboud University Nijmegen Medical Centre, Nederland), Rosana CHEHIN (INSIBIO, Universidad Nacional de Tucumán, Argentine), Georges UZAN (INSERM U972, Villejuif, France), Nadia SOUSSI-YANICOSTAS (INSERM 1141, France), Marc DIAMOND (University of Texas Southwestern Medical Center, USA), Anne WADOUACHI (UMR 6219, Université de Picardie, Amiens, France), Société OTR3 (Paris, France), Société ABCellBio (Paris, France), Société SYNTH-INNOVE (Paris, France), Société IBSA (Lamone, Suisse).

Publications 2019 

Acuna, L., S. Hamadat, N. S. Corbalan, F. Gonzalez-Lizarraga, M. Dos-Santos-Pereira, J. Rocca, J. S. Diaz, E. Del-Bel, D. Papy-Garcia, R. N. Chehin, P. P. Michel and R. Raisman-Vozari (2019). "Rifampicin and Its Derivative Rifampicin Quinone Reduce Microglial Inflammatory Responses and Neurodegeneration Induced In Vitro by alpha-Synuclein Fibrillary Aggregates." Cells 8(8).

Ahmed-Yahia, S., J. W. Decousser, C. H. Flouzat-Lachaniette, G. Dervin, F. Roubineau, E. Audureau, A. Hourdille, G. Royer, F. Eymard and X. Chevalier (2019). "Is the discopathy associated with Modic changes an infectious process? Results from a prospective monocenter study." PLoS One 14(8): e0221030.

Bouviere, J., A. Trignol, D. H. Hoang, P. Del Carmine, M. E. Goriot, S. Ben Larbi, D. Barritault, S. Banzet and B. Chazaud (2019). "Heparan Sulfate Mimetics Accelerate Postinjury Skeletal Muscle Regeneration." Tissue Eng Part A 25(23-24): 1667-1676.

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Cossutta, M., M. Darche, G. Carpentier, C. Houppe, M. Ponzo, F. Raineri, B. Vallee, M. E. Gilles, D. Villain, E. Picard, C. Casari, C. Denis, M. Paques, J. Courty and I. Cascone (2019). "Weibel-Palade Bodies Orchestrate Pericytes During Angiogenesis." Arterioscler Thromb Vasc Biol 39(9): 1843-1858.

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Rubio, K., I. Singh, S. Dobersch, P. Sarvari, S. Gunther, J. Cordero, A. Mehta, L. Wujak, H. Cabrera-Fuentes, C. M. Chao, P. Braubach, S. Bellusci, W. Seeger, A. Gunther, K. T. Preissner, M. Wygrecka, R. Savai, D. Papy-Garcia, G. Dobreva, M. Heikenwalder, S. Savai-Pullamsetti, T. Braun and G. Barreto (2019). "Inactivation of nuclear histone deacetylases by EP300 disrupts the MiCEE complex in idiopathic pulmonary fibrosis." Nat Commun 10(1): 2229.

Publications 2018

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Dubail, J., C. Huber, S. Chantepie, S. Sonntag, B. Tuysuz, E. Mihci, C. T. Gordon, E. Steichen-Gersdorf, J. Amiel, B. Nur, I. Stolte-Dijkstra, A. M. van Eerde, K. L. van Gassen, C. C. Breugem, A. Stegmann, C. Lekszas, R. Maroofian, E. G. Karimiani, A. Bruneel, N. Seta, A. Munnich, D. Papy-Garcia, M. De La Dure-Molla and V. Cormier-Daire (2018). "SLC10A7 mutations cause a skeletal dysplasia with amelogenesis imperfecta mediated by GAG biosynthesis defects." Nat Commun 9(1): 3087.

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Publications 2017 

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