Laboratoire CRRET :

Croissance, Réparation et Régénération Tissulaires

Partenaires

CNRS
Logo tutelle Logo tutelle
Logo tutelle Logo tutelle

Logo tutelle

Rechercher

Sur le Web du CNRS


Accueil du site > Équipes > GAGs sulfatés et homéostasie

GAGs sulfatés et homéostasie

Notre équipe cherche à avancer dans la compréhension des mécanismes impliquant les glycosaminoglycannes (GAGs) sulfatés et leurs enzymes de biosynthèse dans le maintient de l’homéostasie tissulaire et à identifier leurs rôles en physiopathologie.

Responsable : Dulcé Papy-Garcia, PU Université Paris Est Créteil


 PAPY-GARCIA Dulce, PU, UPEC
 STETTLER Olivier, PU, UPEC
 ALBANESE Patricia, PU, UPEC

 CHEVALIER Xavier, PUPH, UPEC
 EYMARD Florent, PUPH, UPEC
 BARRETO Guillermo, Chercheur Associé
 BIARD Denis, Chercheur associé CEA
 HUYNH Minh Bao, Dr, Chercheur Associé

 FIFRE Alexandre, MCU, UPEC
 ITIER Valérie, MCU, UPEC
 OUIDJA Mohand Ouidir, MCU, UPEC

 CHANTEPIE-LABORDE Sandrine, IGE, UPEC
 SID AHMED-ADRAR Nazha, IGE cont UPEC
 BORGES Carine Manuel, IGE cont UPEC
 JOSPIN Estelle, T, UPEC
 RIDOUX Audrey, AI, cont
 LAFFRAY Xavier, T, UPEC

 LE DOUARON Gael, Post-Doctorante

 HENRY Nina, IGR, R&D OTR3
 CHIAPPINI Franck, IGR R&D OTR3

 MAIZA Auriane, Doctorante
 BEN ABDELOUAHAB Oulfa, Doctorante
 REBERGUE Nicolas, Doctorant
 OULD-BRAHAM, Tarik, Doctorant

Personnel commun

 LAROUSSI Sarah SASU, UPEC
 N GUYEN Bertille, AT, UPEC


Objectif général des projets de recherche :


Les projets de recherche de l’équipe visent à avancer dans la compréhension des rôles des glycosaminoglycannes (GAGs), particulièrement les héparanes sulfates (HS) et les chondroïtines sulfates (CS), dans les mécanismes de régulation des processus cellulaires fondamentaux permettant de garantir l’homéostasie, ou « équilibre » tissulaire.

PNG - 70.4 ko
Cellule immunofluorescente de l’hippocampe de souris . Vert ; marqueur présynaptique Vglut-1, rouge ; marqueur postsynaptique PSD95 et bleu ; ADN. Barre d’échelle 20 µm. L’insert correspond à une vue à fort grossissement d’un segment dendritique montrant des grappes de Vglut-1 et PSD95. Barre d’échelle : 5µm. (O.Stettler et G.Carpentier).

Nous considérons que la connaissance de la structure des séquences de GAGs les plus complexes, tels que les HS, est primordiale dans l’appréhension de la pathologie, ces structures conditionnant leurs interactions avec les protéines appelées « Heparin Binding Proteins » (HBP). Les HBP comptent plusieurs facteurs de régulation tels que des facteurs de croissances, enzymes, molécules d’adhésion, chimiokines, récepteurs ainsi que des protéines impliquées dans les processus de neurodégénérescence. Au cours de ces dernières années, notre équipe a montré que lors d’une lésion ou en cas de pathologie, les GAGs présentent des modifications de leur structure, de leur fonction et de leur localisation cellulaire. Ces changements entrainent des modifications dans leurs profils d’interaction avec certaines protéines impliquées dans des pathologies, ayant pour conséquence des altérations du comportement cellulaire et de l’homéostasie tissulaire. Ainsi, un grand nombre de processus incluant la cicatrisation, l’inflammation et la dégénérescence tissulaire, serait contrôlé par des interactions protéines/glycannes. Dans ce contexte, nous portons un intérêt particulier dans l’identification de nouvelles cibles diagnostiques et/ou thérapeutiques. Ainsi, nous menons également une série de projets permettant la valorisation de nos travaux dans des applications médicales potentielles et développons des projets plus finalisés sur l’activité pharmacologique de molécules de type glycannique ou sur des modulateurs de l’activité des enzymes de la biosynthèse de GAGs. Un de nos objectifs est d’étendre notre stratégie à des pathologies pour lesquelles l’urgence de nouvelles approches est manifeste, comme c’est le cas des maladies neurodégénératives.

Nos thématiques centrales sont les suivantes :

Cette thématique transdisciplinaire associe plusieurs forces et compétences de l’équipe avec comme objectif de mieux comprendre les processus neurodégénératifs dans des pathologies impliquant des protéines ayant une forte affinité pour les HS, comme la protéine tau et le peptide Aβ. En condition normale, les HS sont classiquement présents dans la matrice extracellulaire et dans la membrane des cellules, où ils participent à la régulation du comportement cellulaire. Cependant, dans les cerveaux de sujets Alzheimer, des HS se trouvent dans l’espace intracellulaire où ils interagissent avec tau. Notre équipe a récemment montré que cette interaction est nécessaire à la phosphorylation anormale de la protéine tau, évènement majeur dans la maladie d’Alzheimer et d’autres tauopathies. Plus précisément, nous avons montré que certaines HS sulfotransferases (HSSTs) responsables de sulfatations particulaires dans les chaines des HS, jouent un rôle central dans le développement de la tauopathie. Actuellement, nous travaillons sur la compréhension des mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans l’internalisation des HS, dans leur interaction avec tau, et dans les conséquences de ces interactions sur la plasticité synaptique. Nous étudions également, dans des modèles cellulaires et animaux de tauopathie, l’implication de la régulation de l’expression et de l’activité des HS3STs sur l’évolution de la tauopathie par des approches biochimiques, moléculaires et électrophysiologiques. Dans ce volet, l’équipe s’intéresse également aux modifications du profil glycannique des sangs de patients Alzheimer en comparaison avec d’autres pathologies. Dans une approche thérapeutique, nous développons des outils pharmacologiques, tels que des mimétiques d’heparane sulfates (HMs), ou encore des modulateurs de l’activité des HS3STs et étudions leurs effets sur la tauopathie.

  • 2) Rôles des GAGs dans le développement et l’homéostasie synaptique (Contact : Olivier Stettler)

Cette équipe travaille sur le rôle des GAGs et des protéines associées dans le développement normal et pathologique des synapses dans le système nerveux central. De nombreux troubles neurologiques sont liés à une synaptopathie résultant soit de la perte synaptique (maladie d’Alzheimer) ou d’un développement anormal de synapses (autisme). Afin de mieux comprendre ces pathologies, notre objectif global est de caractériser les mécanismes par lesquels les GAGs et leurs partenaires protéiques favorisent l’interaction et la stabilité des compartiments pré- et post-synaptiques et favorisent ou entravent la plasticité synaptique nécessaire à l’apprentissage, la mémoire et aux interactions sociales.

Dans l’équipe « Glycosaminoglycannes sulfatés et homéostasie », Patricia Albanese-Uzan développe une thématique visant à étudier l’évolution des caractéristiques structurales et fonctionnelles des GAG au cours de pathologies dégénératives. Cet axe s’intéresse en particulier aux mécanismes par lesquels des GAGs naturels, des mimétiques de synthèse (les HMs), et des modulateurs de l’activité des enzymes de la biosynthèse de GAGs, régulent les propriétés de différents types de cellules souches (hématopoïétiques, mésenchymateuses ou endothéliales) dans le contexte physiologique de leur niche mais également dans des contextes pathologiques. L’objectif principal est de développer de nouveaux produits de thérapies matricielle et/ou cellulaires à base de cellules souches, optimisés par la modulation de la composition des GAGs leur permettant de survivre, proliférer et se différencier dans un environnement propice. Des collaborations avec des chimistes permettent de proposer de nouvelles stratégies d’ingénierie tissulaire basées sur le couplage de biomatériaux. Ces produits à fort potentiel de valorisation, sont testés dans différents modèles de régénération tissulaire (ostéoarthrose, ostéogenèse, système cardiovasculaire). Nos travaux s’effectuent en collaborations avec plusieurs équipe académiques (UMR 7182 UPEC, UMR CNRS 7052 UPEC, INSERM U1132, U1197 (ex.972), U698, U1026, CTSA, EFS IdF EA 3952, Institut de Myologie INSERM UMR-S974, EA 2496) et industrielles (IBSA, ABCell BIO, OTR3, Ceraver).


Principales collaborations :


Denis BIARD (CEA Fontenay-aux-Roses, France), Rita RAISMAN-VOZARI (CRICM UPMC, INSERM U289, Paris), Jean Jacques LATAILLADE (CTSA, Clamart, France), Guy MENSAH-NYAGAN (U. Université de Strasbourg, France), Joao VILLARES (Universidade Federal de São Paulo, Brazil), Thierry MARTENS (ESO/ICMPE, Thiais, France), Jean-Philippe DELYS (CEA Fontenay-aux-Roses, France), Toin VAN KUPPEVELT (Radboud University Nijmegen Medical Centre, Nederland), Rosana CHEHIN (INSIBIO, Universidad Nacional de Tucumán, Argentine), Georges UZAN (INSERM U972, Villejuif, France), Nadia SOUSSI-YANICOSTAS (INSERM 1141, France), Marc DIAMOND (University of Texas Southwestern Medical Center, USA), Anne WADOUACHI (UMR 6219, Université de Picardie, Amiens, France), Société OTR3 (Paris, France), Société ABCellBio (Paris, France), Société SYNTH-INNOVE (Paris, France), Société IBSA (Lamone, Suisse).


Principales publications 2016-2018 :


Publications 2018


Byrne, D. P., Y. Li, K. Ramakrishnan, I. L. Barsukov, E. A. Yates, C. E. Eyers, D. Papy-Garcia, S. Chantepie, V. Pagadala, J. Liu, C. Wells, D. H. Drewry, W. J. Zuercher, N. G. Berry, D. G. Fernig and P. A. Eyers (2018). "New tools for carbohydrate sulfation analysis: heparan sulfate 2-O-sulfotransferase (HS2ST) is a target for small-molecule protein kinase inhibitors." Biochem J 475(15): 2417-2433.


Delos, M., F. Foulquier, C. Hellec, D. Vicogne, A. Fifre, M. Carpentier, D. Papy-Garcia, F. Allain and A. Denys (2018). "Heparan sulfate 3-O-sulfotransferase 2 (HS3ST2) displays an unexpected subcellular localization in the plasma membrane." Biochim Biophys Acta Gen Subj 1862(7): 1644-1655.


Dubail, J., C. Huber, S. Chantepie, S. Sonntag, B. Tuysuz, E. Mihci, C. T. Gordon, E. Steichen-Gersdorf, J. Amiel, B. Nur, I. Stolte-Dijkstra, A. M. van Eerde, K. L. van Gassen, C. C. Breugem, A. Stegmann, C. Lekszas, R. Maroofian, E. G. Karimiani, A. Bruneel, N. Seta, A. Munnich, D. Papy-Garcia, M. De La Dure-Molla and V. Cormier-Daire (2018). "SLC10A7 mutations cause a skeletal dysplasia with amelogenesis imperfecta mediated by GAG biosynthesis defects." Nat Commun 9(1): 3087.


Eymard, F., C. Parsons, M. H. Edwards, F. Petit-Dop, J. Y. Reginster, O. Bruyere, X. Chevalier, C. Cooper and P. Richette (2018). "Statin use and knee osteoarthritis progression: Results from a post-hoc analysis of the SEKOIA trial." Joint Bone Spine 85(5): 609-614.


Khelif, Y., J. Toutain, M. S. Quittet, S. Chantepie, X. Laffray, S. Valable, D. Divoux, F. Sineriz, E. Pascolo-Rebouillat, D. Papy-Garcia, D. Barritault, O. Touzani and M. Bernaudin (2018). "A heparan sulfate-based matrix therapy reduces brain damage and enhances functional recovery following stroke." Theranostics 8(21): 5814-5827.


Khosravi, M., N. Azarpira, S. Shamdani, S. Hojjat-Assari, S. Naserian and M. H. Karimi (2018). "Differentiation of umbilical cord derived mesenchymal stem cells to hepatocyte cells by transfection of miR-106a, miR-574-3p, and miR-451." Gene 667: 1-9.


Laurent, C., J. Aouizerate, A. Hourdille, E. Itti, F. J. Authier and X. Chevalier (2018). "Dropped head syndrome with proximal myopathy revealing AL amyloidosis." Joint Bone Spine 85(6): 779-781.


Lekpa, F. K. and X. Chevalier (2018). "Refractory relapsing polychondritis: challenges and solutions." Open Access Rheumatol 10: 1-11.


Maiza, A., S. Chantepie, C. Vera, A. Fifre, M. B. Huynh, O. Stettler, M. O. Ouidja and D. Papy-Garcia (2018). "The role of heparan sulfates in protein aggregation and their potential impact on neurodegeneration." FEBS Lett 592(23): 3806-3818.


Publications 2017 


Barritault, D., M. Gilbert-Sirieix, K. L. Rice, F. Sineriz, D. Papy-Garcia, C. Baudouin, P. Desgranges, G. Zakine, J. L. Saffar and J. van Neck (2017). "RGTA((R)) or ReGeneraTing Agents mimic heparan sulfate in regenerative medicine: from concept to curing patients." Glycoconj J 34(3): 325-338.


Eymard, F., A. Charles-Nelson, S. Katsahian, X. Chevalier and M. Bercovy (2017). "Predictive Factors of "Forgotten Knee" Acquisition After Total Knee Arthroplasty: Long-Term Follow-Up of a Large Prospective Cohort." J Arthroplasty 32(2): 413-418.e411.


Eymard, F., X. Chevalier and T. Conrozier (2017). "Obesity and radiological severity are associated with viscosupplementation failure in patients with knee osteoarthritis." J Orthop Res 35(10): 2269-2274.


Eymard, F., B. Maillet, H. Lellouche, S. Mellac-Ducamp, O. Brocq, D. Loeuille, X. Chevalier and T. Conrozier (2017). "Predictors of response to viscosupplementation in patients with hip osteoarthritis: results of a prospective, observational, multicentre, open-label, pilot study." BMC Musculoskelet Disord 18(1): 3.


Eymard, F., A. Pigenet, D. Citadelle, J. Tordjman, L. Foucher, C. Rose, C. H. Flouzat Lachaniette, C. Rouault, K. Clement, F. Berenbaum, X. Chevalier and X. Houard (2017). "Knee and hip intra-articular adipose tissues (IAATs) compared with autologous subcutaneous adipose tissue: a specific phenotype for a central player in osteoarthritis." Ann Rheum Dis 76(6): 1142-1148.


Gonzalez-Lizarraga, F., S. B. Socias, C. L. Avila, C. M. Torres-Bugeau, L. R. Barbosa, A. Binolfi, J. E. Sepulveda-Diaz, E. Del-Bel, C. O. Fernandez, D. Papy-Garcia, R. Itri, R. Raisman-Vozari and R. N. Chehin (2017). "Repurposing doxycycline for synucleinopathies: remodelling of alpha-synuclein oligomers towards non-toxic parallel beta-sheet structured species." Sci Rep 7: 41755.


Grassot, V., A. Bouchatal, A. Da Silva, S. Chantepie, D. Papy-Garcia, A. Maftah, P. F. Gallet and J. M. Petit (2017). "Heparan sulfates and the decrease of N-glycans promote early adipogenic differentiation rather than myogenesis of murine myogenic progenitor cells." Differentiation 93: 15-26.


Gross, J., N. Oubaya, F. Eymard, A. Hourdille, X. Chevalier and S. Guignard (2017). "Stressful life events as a trigger for rheumatoid arthritis onset within a year: a case-control study." Scand J Rheumatol 46(6): 507-508.


Henrotin, Y., F. Berenbaum, X. Chevalier, M. Marty, P. Richette and F. Rannou (2017). "Reduction of the Serum Levels of a Specific Biomarker of Cartilage Degradation (Coll2-1) by Hyaluronic Acid (KARTILAGE(R) CROSS) Compared to Placebo in Painful Knee Osteoarthritis Patients: the EPIKART Study, a Pilot Prospective Comparative Randomized Double Blind Trial." BMC Musculoskelet Disord 18(1): 222.


Mothere, M., D. Singabraya, P. A. Driguez, F. Sineriz and D. Papy-Garcia (2017). "Poly(ethylene glycol acrylate)-functionalized hydrogels for heparan sulfate oligosaccharide recognition." class="s1">J Mol Recognit 30(3).


Papy-Garcia, D. and P. Albanese (2017). "Heparan sulfate proteoglycans as key regulators of the mesenchymal niche of hematopoietic stem cells." Glycoconj J 34(3): 377-391.


Soltani, A., S. Lebrun, G. Carpentier, G. Zunino, S. Chantepie, A. Maiza, Y. Bozzi, C. Desnos, F. Darchen and O. Stettler (2017). "Increased signaling by the autism-related Engrailed-2 protein enhances dendritic branching and spine density, alters synaptic structural matching, and exaggerates protein synthesis." PLoS One 12(8): e0181350.


Vera, C., J. A. Alvarez-Orozco, A. Maiza, S. Chantepie, R. N. Chehin, M. O. Ouidja and D. Papy-Garcia (2017). "[Heparan sulphates, amyloidosis and neurodegeneration]." Rev Neurol 65(10): 457-468.


Wilson, J. L., F. Bouillaud, A. S. Almeida, H. L. Vieira, M. O. Ouidja, J. L. Dubois-Rande, R. Foresti and R. Motterlini (2017). "Carbon monoxide reverses the metabolic adaptation of microglia cells to an inflammatory stimulus." Free Radic Biol Med 104: 311-323.


Publications 2016

Chevalier, X. and F. Eymard (2016). "Low dose of fish oil in osteoarthritis: low effect?" Ann Rheum Dis 75(7): e41.


Conrozier, T., F. Eymard, N. Afif, J. C. Balblanc, V. Legre-Boyer and X. Chevalier (2016). "Safety and efficacy of intra-articular injections of a combination of hyaluronic acid and mannitol (HAnOX-M) in patients with symptomatic knee osteoarthritis: Results of a double-blind, controlled, multicenter, randomized trial." Knee 23(5): 842-848.


Evans, C. H., X. Chevalier and P. Wehling (2016). "Autologous Conditioned Serum." Phys Med Rehabil Clin N Am 27(4): 893-908.


Eymard, F. and X. Chevalier (2016). "Inflammation of the infrapatellar fat pad." Joint Bone Spine 83(4): 389-393.


Faivre, L., V. Parietti, F. Sineriz, S. Chantepie, M. Gilbert-Sirieix, P. Albanese, J. Larghero and V. Vanneaux (2016). "In vitro and in vivo evaluation of cord blood hematopoietic stem and progenitor cells amplified with glycosaminoglycan mimetic." Stem Cell Res Ther 7: 3.


Morfoisse, F., F. Tatin, F. Hantelys, A. Adoue, A. C. Helfer, S. Cassant-Sourdy, F. Pujol, A. Gomez-Brouchet, L. Ligat, F. Lopez, S. Pyronnet, J. Courty, J. Guillermet-Guibert, S. Marzi, R. J. Schneider, A. C. Prats and B. H. Garmy-Susini (2016). "Nucleolin Promotes Heat Shock-Associated Translation of VEGF-D to Promote Tumor Lymphangiogenesis." Cancer Res 76(15): 4394-4405.


Ornetti, P., G. Nourissat, F. Berenbaum, J. Sellam, P. Richette and X. Chevalier (2016). "Does platelet-rich plasma have a role in the treatment of osteoarthritis?" Joint Bone Spine 83(1): 31-36.


Roux, C. H., V. Foltz, E. Maheu, G. Baron, F. Gandjbakhch, C. Lukas, D. Wendling, D. Loeuille, P. Lafforgue, L. Euler-Ziegler, P. Richette and X. Chevalier (2016). "MRI and serum biomarkers correlate with radiographic features in painful hand osteoarthritis." Clin Exp Rheumatol 34(6): 991-998.


Santa-Cecilia, F. V., B. Socias, M. O. Ouidja, J. E. Sepulveda-Diaz, L. Acuna, R. L. Silva, P. P. Michel, E. Del-Bel, T. M. Cunha and R. Raisman-Vozari (2016). "Doxycycline Suppresses Microglial Activation by Inhibiting the p38 MAPK and NF-kB Signaling Pathways." Neurotox Res 29(4): 447-459.


Sepulveda-Diaz, J. E., M. O. Ouidja, S. B. Socias, S. Hamadat, S. Guerreiro, R. Raisman-Vozari and P. P. Michel (2016). "A simplified approach for efficient isolation of functional microglial cells: Application for modeling neuroinflammatory responses in vitro." Glia 64(11): 1912-1924.


space