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Accueil du site > Actualités du laboratoire > Des pseudo-peptides multivalents ciblant des nucléo-protéines de surface inhibent l’invasion cellulaire cancéreuse via la libération de l’inhibiteur tissulaire de métaloprotéase 3 (TIMP-3).

Des pseudo-peptides multivalents ciblant des nucléo-protéines de surface inhibent l’invasion cellulaire cancéreuse via la libération de l’inhibiteur tissulaire de métaloprotéase 3 (TIMP-3).

18/01/2013 - Nous avons précédemment démontré que des pseudopeptides multivalents synthétiques nommés NucAnts, ciblant la nucléoline de surface, inhibent l’angiogenèse et la croissance tumorale (Destouches et al., 2008, PLoS ONE ; Destouches et al., 2011, Cancer Research). Nous avons également observé, dans un modèle de mélanome spontané chez la souris, qu’un traitement de ces souris par les NucAnts entraine une diminution du développement de métastases (El Khoury et al., 2010, BMC Cancer).
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Inhibition de l’invasion du matrigel par les cellules MDA-MB 435 après traitement par le NucAnt N6L dans le model des chambres de Boyden modifiées.

Afin de comprendre les mécanismes mis en jeu dans cette diminution du développement métastatique, nous avons mené des études in vitro sur les cellules MDA-MB 435 issues de mélanome humain. Dans ces travaux, nous avons particulièrement étudié le système des métalloprotéinases matricielles (MMPs), protéines dégradant les macromolécules de la matrice extracellulaire et favorisant l’invasion cellulaire et de leurs inhibiteurs tissulaires (TIMPs).

Nos résultats ont tout d’abord montré qu’un traitement des cellules MDA-MB 435 par les NucAnts inhibent leur capacité d’invasion dans le modèle de chambre de Boyden modifiée. Cette inhibition est accompagnée d’une forte augmentation d’un inhibiteur des métalloprotéinases matricielles, le TIMP-3, dans le milieu de culture sans changement de son expression. Par ailleurs, peu de changement de l’expression des MMPs a été observé. Le TIMP-3 a la particularité d’être localisé dans la matrice extracellulaire et à la surface cellulaire à travers une liaison avec les glycosaminoglycanes (GAGs) sulfatés. Nous avons démontré par les techniques d’ELISA et d’immunofluorescence que les NucAnts se lient également aux GAGs sulfatés et déplacent la liaison du TIMP-3. Celui-ci se retrouve alors libre et peut donc inhiber les MMPs et donc l’invasion cellulaire.

Ces travaux ont permis de démontrer l’implication du TIMP-3 dans l’inhibition de l’invasion cellulaire induite par les NucAnts. Ils présentent également les GAGs sulfatés comme nouveaux récepteurs des NucAnts participant à leurs activités.

Destouches D, Huet E, Sader M, Frechault S, Carpentier G, Ayoul F, Briand JP, Menashi S, Courty J. Multivalent Pseudopeptides Targeting Cell Surface Nucleoproteins Inhibit Cancer Cell Invasion through Tissue Inhibitor of Metalloproteinases 3 (TIMP-3) Release. J Biol Chem. 2012 Dec 21 ;287(52):43685-93.

Abstract.

Contact : D. Destouches (damien.destouches@u-pec.fr).


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